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家族性噬血细胞综合征 2 例并文献复习 —— 病友转载

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发表于 2020-5-18 09:33 来自手机 | 显示全部楼层 |阅读模式
       来源: 李姣姣 石清照 刘 苗 姜 毅武汉大学人民医院儿科 湖北 武汉 430060

       本文用于家族性噬血细胞综合征的知识科普,如果侵权,请联系删除

       作者简介:李姣姣,女,1985-,医学硕士,主治医师,主要从事小儿血液疾病的研究,

       通讯作者:姜毅,男,1963-,医学硕士,主任医师,主要从事小儿呼吸及血液疾病的研究,


       摘要 目的:探讨家族性噬血细胞综合征(HPS)的病因机制与诊断。方法:回顾性收集、分析 2 例我院收治的HPS 的临床资料。结果:例 1 患儿与其父母均有 UNCD13 基因突变;例 2 患儿为巴基斯坦人,其父母近亲结婚,患儿与其父母、兄长均有 UNCD13、STX11 基因突变。例 1 患儿予以诱导治疗后因经济原因未进一步治疗,目前病情尚平稳;例 2 患儿予以化疗后骨髓移植,目前无病生存。结论:儿童 HPS 应及时行 HPS 相关基因检测明确诊断并积极治疗,有基因异常的未发病者应追踪随访。

       关键词 家族性噬血细胞综合征;儿童;基因突变

       中图分类号 R551. 3 文献标识码 A

       Familial hemophagocytic syndrome: report of two cases andreview of literature

       LI Jiaojiao, SHI Qingzhao, LIU Miao, JIANG Yi

       Dept. of Pediatrics,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,China

       Abstract

       Objective: To investigate the pathogenesis and diagnosis of familial hemophagocytic syndrome(HPS). Methods: Clinical data of 2 cases of HPS were collected and analyzed retrospectively. Re⁃sults: In case 1, UNCD13 gene mutation had been detected in both the patient and his parents. Incase 2, the family came from Pakistani, and the parents were consanguineous marriage. TheUNCD13 gene and STX11 gene mutation had been detected in this family. After the induction thera⁃py, no further treatment was performed in case 1, whose condition was stable. Bone marrow trans⁃plantation was performed after chemotherapy for case 2, who survived without disease in recent follow⁃up. Conclusion: In hemophagocytic syndrome children, related gene tests and therapy should be ad⁃opted early, and those with abnormal gene should be followed up all the time.

       Key Words Familial Hemophagocytic Syndrome;Child;Gene Mutation



       噬 血 细 胞 综 合 征(hemophagocytic syndrome,HPS)又 称 噬 血 细 胞 淋 巴 组 织 细 胞 增 生 症(hemo⁃phagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是一类因免疫系统功能紊乱导致的全身性免疫细胞异常活化为特征的临床综合征。临床以发热、肝脾肿大、全血细胞减少、凝血功能障碍、骨髓或其它组织中可见噬血细胞为特征。HLH 按病因可分为原发性(又称家族性,familial hemophagocytic lymphohistiocyto⁃sis,FHL)和继发性两大类,前者主要与基因异常有关,后者与严重感染、恶性肿瘤及自身免疫相关[1,2]。

       FHL 为常染色体隐性遗传病或 X 连锁隐性遗传病,本病罕见,年发病率约为 0. 12/10 万,多在婴儿期发病,90% 发病年龄<2 岁,死亡率较高,预后较差[3]。该病的诊断需要阳性家族史或做基因检测分析,因此临床上诊断 FHL 较困难。查询国内外相关文献,FHL 病例的相关报道极少,为了临床医生更好地认识和及时地诊治 FHL,现报道我院确诊的2 例 FHL 患儿的临床特点并复习相关文献。


       1 、诊断标准

       详见中华医学会儿科学分会血液学组:噬血细胞淋巴组织细胞增生症诊疗建议[4]。


       2 、临床资料

       例 1 患儿:男,汉族,1 岁,因发热 5 d 入院。查体:神清,贫血面容,前囟平软,全身皮肤无皮疹及出血点,浅表淋巴结未触及肿大,咽部稍红,颈软,双肺呼吸音清,对称,未闻及干湿性啰音,心音有力,律齐,未闻及杂音,腹平软,肝肋下 3 cm,脾肋下2 cm,双下肢无水肿,病理反射未引出。实验室检查 详 见 表 1。 病 原 学 检 测 提 示 EBV ⁃ DNA 为2. 17×107。骨髓穿刺表现为增生活跃,可见噬血细胞,完善 HLH 相关基因检测提示患儿与其父母有相同的 UNC13D 基因突变,入院后行 HLH ⁃2004 方案化疗 6 周。

       既往史:无特殊。家族史:患儿之父目前无任何 HLH 相关临床表现,患儿之母目前无任何 HLH相关临床表现。


       例 2 患儿:女,2 岁,巴基斯坦人,因发热 3 d 入院。查体:神清,精神反应可,呼吸平稳,结膜无充血,颈软,浅表淋巴结未触及肿大,咽红,双肺呼吸音粗,未闻及啰音,心音有力,律齐,无杂音,腹平软,肝肋下 4 cm,脾肋下 1. 5 cm,质地稍硬,四肢肌张力可,手足肛周未见皮疹,神经系统检查阴性。实验室检查详见表 1。病原学检测提示 EBV ⁃DNA<5×103。骨髓穿刺提示增生活跃,未见噬血细胞。完善 HLH 相关基因检测提示患儿与其父母、兄长均有 UNC13D 基因和 STX11 基因突变。初诊时予以丙种球蛋白及激素治疗,病情缓解,1 月后复发,采取 HLH ⁃2004 方案化疗,病情缓解后予以骨髓移植,随访至今无病生存。

        既往史:近期反复感染史。家族史:父母近亲结婚(表兄妹),患儿之父目前无 HLH 相关临床表现,患儿之母目前无 HLH 相关临床表现,患儿之兄目前无 HLH 相关临床表现。




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       3 、讨论

       HLH 是一组由于多种致病因素导致机体免疫功能紊乱引起单核/巨噬细胞系统反应性增生、释放大量炎性因子、严重损害脏器功能的疾病。HLH分为原发性(家族性)和继发性[5,6]。

       FHL 由 Farquhar 等于 1952 年首先报道,故又称Farquhar 病 ,发 病 年 龄 较 早 ,10% 发 生 于 新 生 儿 ,70% 发生于 1 岁以内,但也有延迟至成人发病者[7]。根据发病机制将 FHL 分为 5 类:FHL1 突变位点位于 9q21. 3 ⁃22,但 相 关 基 因 及 功 能 蛋 白 尚 不 明 确 ;FHL2 的突变基因为穿孔素基因(PRF1),使穿孔素蛋 白 表 达 下 调 。 FHL3、FHL4、FHL5 分 别 由 于UNC13D 基因、STX11 基因、STXBP2 基因突变,这些 基 因 突 变 导 致 细 胞 毒 颗 粒 出 胞 及 转 运 功 能障碍[8]。

       最近的研究表明,HLH 相关基因在不同人群及种族中存在差异,在德国和中东地区 PRF1 基因突变较常见,STX11 基因在土耳其占优势,而在韩国UNC13D 基因突变达 89%[9]。2016 年中国儿科学会组织细胞增生症研究小组统计 12 所医院 323 例HLH,FHL 占 27. 9%,其中 41. 7% 为 FHL3[10]。

       本研究 2 例患儿发病年龄均在 2 岁以内,发病年龄早,起病急,病程长,病初均有反复高热,肝脾肿大,血常规提示三系减少,临床表现及实验室检查均满足噬血细胞综合征的诊断,积极完善相关基因检测后确诊为 FHL。1 例患儿是 UNC13D ⁃Ex⁃on26 基因编码序列发生 c. 2553+5c>G 突变,突变为杂合型,该患儿父母均有该基因位点的杂合突变,但均未发病,考虑患儿 EBV ⁃DNA 检测阳性,提示 EB 病毒感染,推测此感染是该患儿在原发性噬血细胞综合征基础上发病的重要诱因[11],故需长期随访患儿父母。另外该患儿诱导治疗后目前病情尚稳定,是否提示我们并非所有噬血细胞综合征患儿均应按照方案使用所有的化疗药物或完成所有的疗程,但目前的研究表明 FHL 的 5 年无病生存率仅 54%,骨髓移植后达 62%,提示我们仍需继续随访该患儿的病情变化,如有复发,骨髓移植仍是最有效的治疗手段。另 1 例患儿在 UNC13D 基因和STX11 基因分别发生突变。其中 UNC13D⁃Exon14基因编码序列发生 c. 1189G>A 突变,该患儿的父亲、母亲及兄长均有该基因位点的相同突变,既往HLH 相关文献也有该基因位点报道。UNC13D 基因定位于染色体 17q25,其基因产物为 Munc13⁃4 蛋白,Munc13⁃4 蛋白属于胞内蛋白 UNC13D 家族成员,在细胞毒颗粒出胞过程中起决定性作用,因此,在发生基因突变后,可导致机体对被感染的靶细胞杀伤功能发生障碍,在一定程度上促进了疾病的发展[12,13]。 另 有 研 究 发 现 ,UNC13D 基 因 可 能 参 与DNA 的 同 源 修 复 ,UNC13D 基 因 缺 陷 可 以 导 致DNA 的同源重组修复过程发生异常,使细胞在受到外界损伤发生 DNA 双链断裂或其它形式损伤时不能及时进行修复或发生修复缺陷,从而参与 FHL3的发病过程[14]。

       同时例 2 患儿及其三位亲属 STX11⁃Exon2 基因编码序列发生 c. 404T>C 的突变,其中父母为杂合突变,该患儿为纯合突变。查询文献该突变位点相关的 HLH 暂无报道,但 STX11 基因为 FHL 相关基因,且在土耳其该基因突变占优势,更有研究表明,由于土耳其的近亲结婚现象普遍,导致 FHL 的发病率高达 7. 5/10 000[10]。本文病例中例 2 患儿来自巴基斯坦,其父母是近亲结婚,且 STX11 基因发生纯合突变,我们推测该基因突变在患儿的发病中可能起着更大的作用,同时也提示该患儿的 STX11基因突变位点可能成为原发性噬血细胞综合征相关的新的突变位点。

       STX11 基因定位于染色体 6q24,编码突触融合蛋白 Syntaxin11,为膜定位 SNARE 家族成员,该蛋白可以诱导 SNARE 介导的细胞毒颗粒和细胞膜融合,将转运囊泡由细胞内转运至细胞表面,参与 NK细胞的 S ⁃酰化反应和细胞毒 T 淋巴细胞的毒性颗粒胞吐过程[15]。因此在发生基因突变后,导致机体杀伤靶细胞的功能减弱甚至缺失。另有研究表明,伴有 STX11 基因突变的 FHL 有转变为急性混合细胞白血病的可能[16],因此,对于患儿及其亲属,仍需密切随访。

       FHL 目前的治疗方法是化疗,缓解后骨髓移植是最有效的治疗方法。我院 2 例患儿确诊后均按照FHL⁃2004 方案进行化疗,其中例 1 患儿化疗 6 周后因经济原因未能继续化疗,目前病情尚稳定。例 2患儿初诊时予以激素和丙种球蛋白治疗后缓解,1月后复发,随后予以化疗,疾病缓解后予以骨髓移植,目前无病生存。FHL 预后差,不治疗情况下中位生存时间大约 2 个月,因此一旦诊断 FHL 时需积极进行化学治疗,并建议有条件时尽可能接受干细胞移植治疗[9]。


       综上所述,FHL 是一类在基因缺陷基础上,在外界诱因下发生的以免疫功能紊乱为特点的全身异常免疫反应综合征,起病急,进展快,诊断较困难,基因检测能较好地帮助临床诊断。




        [1] Al ⁃ Samkari H, Berliner N. Hemophagocytic lympho⁃histiocytosis [J]. Annu Rev Pathol,2018,13:27⁃49.

        [2] Beken B, Aytac S, Balta G, et al. The clinical and lab⁃oratory evaluation of familial hemophagocytic lympho⁃histiocytosis and the importance of hepatic and spinalcord involvement: a single center experience [J]. Hae⁃matologica, 2018, 103(2):231⁃236.

        [3] Ramachandran S, Zaidi F, Aggarwal A, et al. Recentadvances in diagnostic and therapeutic guidelines for pri⁃mary and secondary hemophagocytic lymphohistiocyto⁃sis [J]. Blood Cells Mol Dis, 2017, 64:53⁃57.

        [4] 中华医学会儿科学分会血液学组 . 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议[J]. 中华儿科杂志,2012,50(11):821⁃825.The Subspecialty Group of Hematology, the Society ofPediatrics, Chinese Medical Association. The guidelinefor the diagnosis and treatment of hemophagocytic lym⁃phohistiocytosis [J]. Chin J Pediatr, 2012, 50(11): 821⁃825.

        [5] Degar B. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Hematol Oncol Clin N Am,2015,29(5):903⁃913.

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     (2019⁃01⁃13 收稿)编辑 沈建国








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崽崽因为嗜血住院,这几天一直在这里看,希望一切能过去。
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患者1真幸运,我们就是unc13d这条基因缺陷,复发了,必须得移植。
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