非EB病毒感染相关噬血（上篇） —— 王昭教授

噬血细胞综合征小助手 · 发表于 2020-7-3 18:07

来源：国际噬血细胞综合征联盟大会第八次会议

主持人：沈建箴教授

专题讨论：张学军教授左学兰教授王旖旎教授

讲者：王昭教授

王昭教授：

非常感谢我们沈建箴教授教授的介绍，今天我给大家带来一个不常见的讨论话题，其实就是说，我们诊断噬血细胞综合征其实就是一个鉴别诊断，那么我们在面对噬血细胞综合征危及生命的时候，其实我最后感觉就是做一个发热的鉴别诊断，其实体现了我们很多内科的一些基础疾病鉴别诊断的关键点，今天我给大家做一下这些方面的汇报。

那么首先，我给大家汇报一个刚刚拿到的数据，由中国噬血专家联盟医学组2019年统计的中国噬血发病的初步数据，具体的东西我想在今年9或10月份云南的会议上，到时候看能不能开成线下会，但是看这个情况不知道，我会在这个10月份的会议上做一个具体的汇报，那么今天我就拿一张幻灯片给大家初步汇报下，2019年目前由中国噬血细胞综合征专家联盟登记的病例有1412例，这个数据其实超过了我的想象，实际上肯定还有漏掉的病例数，也就是说，中国目前一年诊断的噬血细胞综合征超过了1400例。那么，在这个去年的登记组当中，我们可以看到，总体来说，儿童还是占到非常大的一个比例的。

从这个数据的发病分布情况来看，广东省、湖北省、陕西省，很多省份他们这个发病率还是比较高的。我想呢，这个可能有几个方面的原因：第一个、广东省这边EB病毒发病率比较高，而且医疗水平也比较高，因此他的诊断率也是比较高的。湖北省我是医疗水平还是比较高。那么当然还有一些山西省，陕西省啊，陕西在刘丽教授的诊断下也是比较高的。但是这个数据的确很奇怪，我发现这个噬血的诊断分布，中轴线的分布比较明显，也就是中间地区的比例是比较多的，当然，是不是有数据的偏移，我们每年统计后看看这个比例和分布的变化。那么另外一个就是在这个数据当中，除了台湾省以外，其他都有，香港有相关病例报告，西藏也有，海南省也有病例报告。因此，噬血细胞综合征是一个大家需要关注的疾病。而且新的药物，目前美国的新药，可能会免临床试验，在中国上市。另外还有一个新药，一个中国的新药，正在我这里一期临床，目前已经有病人给予临床治疗了。所以，噬血细胞综合征是一个大家值得关注的疾病。

那么这个资料是柳叶刀在14年发的一篇文章，由澳大利亚教授在欧洲血液年会做的报告，这个数据是来自全世界的数据，其中也有中国的数据。那么我想在14年之前，中国报到数据还是比较少的，现在我估计中国的报到数据应该是名利前茅，甚至是第一位的了。

那么在柳叶刀这个数据上，可以看到，在感染这一块引起的有病毒的，细菌的，寄生虫，真菌以及一些其他特殊类型。那么这个感染的相关噬血细胞综合征可以看出和微生物的特性是很大关系的。如真菌当中，最主要的，一半以上的都是组织胞浆菌。

这是国内的一个报到，也有细菌、真菌、结核之类的各种各样的微生物这样的，都有一些相关的报到。

那么，我今天主要谈一谈非EB病毒感染相关的噬血细胞综合征。因为之前EB病毒噬血细胞综合征这个比较特异，发病量比较多，大家讨论也比较多，我就不再作为重点讨论了，今天主要讨论感染噬血细胞综合征非EB病毒诱发的一些噬血细胞综合征的一些表现。我为什么和大家谈谈这个呢，其中就会谈到噬血细胞综合征原发病的诊断。这些病人所有的噬血诊断标准都是依照2004的诊断标准来进行诊断的。

那么，我们还是从一些病例来看看病人的情况。

1、结核相关噬血细胞综合征

第一例病人 是一个74岁的老年男性病人，有反复发热，在初始诊断的时候血象基本是正常的三系，主要是转氨酶的升高，脾稍大。PETCT是没有明显的高代谢灶，没有明显的肿瘤证据。骨髓活检可以找到明确的噬血现象，有肉芽组的改变。在当地医院就给予了一些抗感染的常规治疗，同时加了丙球和激素的治疗。结果初步治疗是有效果的，但是很快再次发烧，而且血细胞开始明显下降，骨髓里面再次检查，还是有明确的噬血现象，考虑是噬血细胞综合征，就给了94方案的治疗，但是效果并没有好转，病人病情在恶化，于是转到我们医院来了。病人转到我们医院后，病情是非常的脆弱，老年病人嘛，三系明显的减少，铁蛋白有明显的升高，反复的发烧，脾大等噬血现象。因此，按照2004的诊断标准，这个病人8个当中符合6条，所以当地医院诊断噬血细胞综合征。

我们进行检查后，怀疑这个老年病人可能存在着结核的可能性，因此反复送检，最后这个病人明确诊断是一个结核诱发的噬血细胞综合征。但是这个病人很有一个意思，早期反复的查结核抗体、以及结核感染T检测，反复都是阴性的，因此对这种老年人，他也是免疫反应比较低下。常规的检测，以及免疫反应如果没有的话，还是建议尽量去寻找结核分枝杆菌，如果找到分枝杆菌，那么就可以明确诊断了。

因此，这个病人的结核对症治疗，就是非常的关键了。目前我院截至总共诊断了7例结核相关噬血细胞综合征的病人，死亡率还是比较高的。那么，我们看看国际上的报到，国际上目前有35例结核相关噬血细胞综合征的情况，总体的死亡率，超过了50%。因此，这种结核合并噬血的病人，还是需要我们重视的。

实际上，临真正结核合并噬血的病例在结核比例上还是相当低的，因为结核很容易伴发一些异常的反应，这个是需要引起我们注意的。另外一个还需要引起我们重视的是，很多EBV噬血细胞综合征在诊治中常常伴随结核，在治疗EBV相关噬血的时候，我们也要重视结核的诊断以及治疗。

所以说，对于结核相关噬血细胞综合征的这种病人，我们对于原发病的诊断，是非常的关键。如果你仅仅按照噬血的治疗，早期可能有疗效，最终你如果结核的诊断晚了，还会导致病人的死亡。因此就回到了噬血细胞综合征的诊断方面，分为两个阶层：第一、噬血的诊断，第二、原发病的诊断。原发病的诊断和治疗其实对病人最后是否治愈是起到非常关键的作用。

2、巨细胞病毒相关噬血细胞综合征

第二例病人 是一个老年女性，间断发热一个月，咳嗽，咳痰，有间质性肺炎，当地医院曾经给过一些对症治疗，治疗效果不好。在医院初期的就诊的时候三系基本正常，血小板有轻微的下降；铁蛋白2000多；肺部有个间质性的改变，伴有纤维化；骨穿里面有噬血现象；NK细胞活性大致正常；可溶性SCD25有个明显的升高，当地医院给予反复的抗感染治疗，没有疗效，于是考虑噬血细胞综合征，转诊到我们医院了。

大家看到肺里面一个这样的迹象，大家考虑是一个什么样的疾病？这个病人在我们医院就诊的时候，三系有个明显减少的状态。铁蛋白5000多，明显的增高。我们一查，CMV病毒（巨细胞病毒），在我们医院所有的病人，我们都会做病毒DNA的筛查。目前在我们医院能完成大概20个病毒DNA的筛查，这个对于噬血的诊断和鉴别诊断至关的重要。这个病人的CMV非常的高，有60万的拷贝数。风湿病的检测是阴性的，可溶性CSD25是显著的升高，因此，我们觉得这个病人符合噬血的标准，考虑是一个巨细胞病毒诱发的噬血细胞综合征。

因此，我们就按照噬血的治疗，给予了丙球和芦可替尼的治疗，同时也给予了抗CMV的治疗，CMV噬血和EBV噬血比较起来，有一个最大的优势，CMV对很多抗病毒药物是有疗效的，这个病人我们给予更昔洛韦和噬血的治疗，病情明显的好转，噬血得到明显的控制。

再看看我们中心目前报道了10例CMV相关噬血细胞综合征的病理，死亡率还不高，大概有20%---30%的死亡率。70%的病人获得了很好的治疗效果。因此，这个结果明显优于EBV相关噬血，由此，对于CMV相关噬血，早期对CMV的排除非常重要。所以，我们建议对噬血细胞综合征病人，特别是老年噬血细胞综合征病人，一定要排除巨细胞病毒。那么，这些病人在疾病过程当中是非常严重的，但是对于诊断是非常的关键，早期积极治疗的愈后还是非常好的。

那么，在国际上，CMV相关噬血细胞综合征也有相关的报道，总体的愈后还是明显优于EBV相关噬血细胞综合征的。

3、艾滋病相关噬血细胞综合征

第三例病人 是一个22岁的青年男性。他伴有间断发热两个月，头晕、乏力、盗汗，这些临床症状。既往有过冶游史（不洁性交史），其实在当地医院没有问过这个问题，是我们医生反复追问以后才问出来的。这个病人在医院就诊的时候，三系有一个轻度的减少，可溶性SCD25有一个明显的升高，NK细胞活性是明显的下降（这个NK细胞方法学我不清楚，但是他这个结果是非常的低），G实验（真菌）是有一个轻度的升高，铁蛋白是增高的。然后查了梅毒，艾滋，乙肝，丙肝抗体，全部是阴性的。新生隐球菌荚膜多糖抗原检测是阳性的结果，在骨髓里面没有找到异常的情况，只是一些中毒颗粒。 CD4、CD8的比例明显倒置；PETCT结果考虑肿瘤，不除外淋巴瘤。那么在当地医院就考虑是一个噬血细胞综合征，给予对症治疗，病情无好转进一步恶化。他们考虑是一个难治的和危重的噬血，于是转到我们医院来了。

转到我们医院后，我们又做了再一次筛查，所有病原体的筛查，结果我们发现HIV抗体初筛是阳性的，在当地医院其实做过筛查，是阴性的。因此，我们又送到了艾滋病的专科医院（北京的佑安医院）去再次诊断，结论回来， HIV（艾滋病）明确阳性，因此，确诊是一个艾滋病相关噬血细胞综合征。我们医院一共有2例艾滋病相关噬血细胞综合征，后来还有1例，上个月在我门诊来就诊的艾滋病相关噬血细胞综合征，这个病人后来转到佑安医院，总共有3例艾滋病相关噬血细胞综合征.。其中1例病人早期有疾病反应，后期死亡。另外1个病人，就是刚才案例那个病人，治疗效果还是很好的。第3个病人现在不除外合并有淋巴瘤，给予DEP方案，现在反应治疗效果非常好，现在还在佑安医院治疗当中。

其实对于艾滋病相关噬血细胞综合征，一定要询问个人史，我们觉得这个问题是非常的关键。这3例病人是有同性的倾向，都是男性的病人。我们最主要的是注意窗口期，很多病人，像刚才那个病人，他早期筛查是阴性的，如果医生追问到有疑似个人冶游史的时候，一定要反复筛查HIV的抗体。

那么，实际上在国际上，特别是欧洲人报道的噬血细胞综合征，排第一位的是EBV，排第二位的是HIV。所以，国外报道的艾滋病相关噬血细胞综合征是非常多的。特别是欧洲人，这是我们追踪的一篇39例的报道，一个39例艾滋病相关噬血的报道。

艾滋病诱发噬血有两种形式：一个是HIV本身可以直接诱发噬血细胞综合征；第二个是HIV合并了其他的感染，包括合并了淋巴瘤以后诱发噬血细胞综合征。因此，对于HIV诱发噬血细胞综合征，我们一定要足够的重视，当一个病人筛查到CD4明显降低的时候，一定要重视反腐筛查HIV的可能性。 HIV相关噬血细胞综合征大部分病人的治疗效果还是可以的。对于诊断及时是很重要的，这一块也是我们中国人需要重视的疾病。实际上，目前我们北京3家传染病医院，统计出来有10几例和20例的HIV相关噬血细胞综合征，这些病人很多愈后都不是很好，与诊断比较晚，治疗不够积极是有关系的。实际上，在国外的类似治疗效果还是明显优于国内的。

4、疟疾相关噬血细胞综合征

第四例病人 是一个29岁的女性病人，间断性发热12天，伴呼吸困难；伴恶性，在当地医院就诊的时候，有一个中度的贫血；伴有一个血小板明显的减少；有转氨酶的明显升高；骨髓检查没有找到噬血现象，因为有间断发热，当地医院给予了一个抗感染的治疗，同时也给予静脉丙球，但是病情继续恶化，并有肾功能的明显问题。

于是转诊到我们医院门诊就诊，当时是我们科王旖旎大夫去急诊会诊，会诊的时候病人病情已经显著恶化了，病人血常规已经不好，而且神志已经不好了，肌酐明显升高。因此就没有收到血液科，直接转诊到ICU了，这病人合并一个多脏器衰竭的情况。可以看到这个病人的铁蛋白和SCD25是明显升高的，NK活性是正常，其他疾病的筛查，EBV和其他各种病毒筛查是阴性的，风湿病筛查的结果也是阴性的。有个肝脾肿大。这个病人是来自东北的，特别说明下，是东北的病人，这个很重要。当时有一个双侧的胸腔积液，肺部有肺部组织膨胀不全，PETCT没有找到明显的高代谢灶。因此，从这个病人的临床检查符合噬血2004诊断标准，大家考虑这个病人是一个什么病因诱发的？是一个东北的病人。