“从风暴到新生 — 儿童噬血细胞综合征的全程管理”—— 刘爱国教授

论坛小助手 · 发表于 2026-5-16 09:00

2026年4月8日18点“从风暴到新生 —— 儿童噬血细胞综合征的全程管理”公益病友茶话会的同步译文。

主讲嘉宾：武汉同济儿童医院血液肿瘤科的刘爱国教授

特邀嘉宾：北京京都儿童医院孙媛教授

公益病友茶话会主持人：

尊敬的刘爱国教授、孙媛教授，还有各位勇敢的噬血细胞综合征和慢活EB的小病友、家属们，大家好，今天我们成都昭程慈爱公益服务中心和噬血细胞综合征之家病友论坛非常荣幸地邀请到两位国内顶尖的儿童血液病专家，武汉同济儿童医院血液肿瘤科的 刘爱国 教授，还有北京京都儿童医院血液肿瘤科的孙媛教授来到了我们的公益线上茶话会的直播间，刘教授将以从风暴到新生儿童噬血细胞综合征的全程管理为主题，用通俗易懂的言语为大家讲座儿童噬血细胞综合征的科学面纱，从个人最新观点、诊治诊断到治疗康复，全方位传递专业知识和力量，以提高各位小病友抗击病魔的信心。

茶话会的后半程互动答疑环节，刘教授和孙教授也会直面小病友家属的困惑与焦虑，用专业的、温度的交流解惑方式为大家点亮前行的灯塔。

那现在我先给大家介绍一下孙媛教授，其实大家都比较熟悉孙教授的了，孙教授是北京京都儿童医院血液科主任，然后也是院长，是国际组织细胞协会的委员。不但在儿童普通再障和慢性移植病并且在儿童重症再障和慢性移植病方面是有着绝对的临床经验。

然后各位病友及家属下面的时间就有请北京京都儿童医院孙教授。下面就把直播间交给孙教授，有请孙教授。

孙媛教授：

尊敬的刘爱国教授，尊敬的各位患儿的家属，大家晚上好，非常高兴今天晚上能有这样的时间和大家一起来探讨儿童噬血细胞综合征整体治疗和管理的一些工作，以及我们目前现在中国的一些进展和结果。

今天给我们带来讲座和大家分享的是刘爱国教授。刘爱国教授在儿科血液业内是非常知名的专家，尤其是噬血细胞综合征、慢性活动性EB病毒病和很多血液病，尤其是造血干细胞移植领域也是做了非常多的工作，也有非常多的成功的案例。刘爱国教授是主任医师，博士生导师，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科系的大主任，儿科学业肿瘤中心的主任，也是长期从事儿童的血液病及肿瘤性疾病的临床研究及基础研究。也主持了多项的国家自然的项目，刘爱国教授其实有很多的学术任职，包括国家卫健委儿童血液与肿瘤性疾病专家组的委员、中华医学会儿科分会肿瘤学组的委员、中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会的常务委员等等，非常多的学术任职。

在多年的儿童血液病的诊治方面，尤其噬血、慢活EB等等这些疾病的诊治方面，也积累了非常丰富的经验，下面我们把更多的时间留给刘爱国教授，让刘爱国教授给大家带来今天的分享，有请。

刘爱国教授：

谢谢孙院长的介绍，也谢谢主持人的邀请，今天也非常荣幸受邀和大家来一起来面对这个可能是有点沉重的话题，但是我们目前的这个队伍，尤其是有我们患友组织的大家庭，我觉得也还是深受感动的。有时候我常常在想，我们病房里的阳光，以及那些疾病，对家长和孩子而言，尤其是在最初的阶段，或许会是一段至暗时刻。但当我们更多人携手努力，把自己活成一道光，彼此陪伴着向阳而生，这便成了我们日常工作的动力与方向。

今天就是我想就是跟大家简单分享一下噬血细胞综合征的一个全程管理。从风暴到新生，它来的时候气势汹汹，稍不留神，后果可能真的不堪设想。当时我们对它的认识还不够深刻，在其他专科，有时会突然遇到孩子病情急转直下的情况，我们内部称之为“猝死的孩子”，其中一部分可能就是由它引起的；还有一部分，我们以前容易将其误认为是恶性疾病，其实在诊疗中，他可能就是噬血，但由于那个年代对这种疾病的认识还不够深刻，我们未能及时准确判断。在后续的工作中，我们当时接触的一个非常知名的方案是94方案。在方案应用初期，确实有不少临床医生因为对相关疾病的认识不够深入，不太敢使用它。但实际上，那些真正应用了该方案的案例，确实挽救了很多患者的生命。

我体会最深的是在2005年，当时我发现，有些孩子能顺利得到较好的救治，但有些孩子的救治情况却不太理想。于是我开始思考，现有的治疗方案是否存在可以改进的地方？有没有什么更新的方案呢？后来我注册了国际组织细胞协会，在里面找到了一个方案，是04方案。所以我从2005年就开始使用这个04方案，在全国范围内应该算是用得比较早的。

那么这个噬血到底是什么呢？通俗来讲，免疫系统就像一把“双刃剑”，有时会陷入“杀红了眼”的状态——在对抗病原体时，可能出现“杀敌一千自损八百”的情况，甚至可能“杀敌五百自损一千”。而当人体存在免疫缺陷时，免疫系统可能还没足够能力有效杀敌，却先损伤了自身。这种情况本质上是免疫系统无法维持正常功能，出现了免疫失控：无论是基因缺陷、病毒感染还是其他免疫问题，都会导致免疫系统发起无差别的攻击，最终使机体自身遭受严重伤害。这种现象的核心，正是由上述原因引发的过度炎症反应。所以在大量炎症因子风暴发生后，全身各个脏器都会受到严重损伤，因此临床上较为突出且常见的表现就是持续发热。抗感染无效，血细胞两系以上的减少。还有医生经验来看肝脾肿大，淋巴结肿大。

总体来讲就是很多不同的因素诱发的全身的炎症反应。首先我们想到噬血就会考虑原发性的？还是继发性的感染？原发基本就是免疫缺陷，跟噬血相关的基因的发现，以前是17组，现在会更多。基因缺陷导致的免疫的失活，导致过度炎症活化。就像孩子首先考虑是否是原发。继发的就像我刚才说的，我的第一反应是细菌感染，而非EB病毒感染，所以我给他使用了抗生素，他的病情很快就得到了控制，后续恢复情况也很好。后续恢复速度很快，不到一个月的时间基本就能痊愈了。当然，临床上我们碰到更多的肯定还是EB病毒感染的情况，不过除了EB病毒，也存在其他类型的感染，除了细菌，还有真菌，甚至像流感、禽流感这类病毒感染。就像当初禽流感的时候，死亡率有点高的情况下，当时也采用了类似于这种针对噬血的方案，当时也是挽救了那很多患者，国际期刊上面也发布过，他们机制其实也是一样的，发现炎症因子风暴，及时控制炎症因子。

成人中恶性肿瘤相关的情况可能更为多见，儿童则相对少见。儿童淋巴瘤中，如渐变大细胞淋巴瘤的发生率较其他肿瘤更高。儿童需重点关注感染及风湿结缔组织病，尤其是风湿结缔组织病应引起高度重视。目前风湿科与血液科医生在处理这类疾病时可能存在差异，但正逐渐趋于统一。免疫治疗（如PD-1抑制剂、CAR-T疗法）也逐渐应用于免疫性疾病的治疗，这类治疗可能引发继发性噬血，情况相对特殊。在诊断方面，我们不仅要满足五条临床标准，更需追求精准诊断——例如开展分子诊断，检测相关基因。目前已有越来越多的基因被发现与噬血存在关联，且这一关联正通过临床实践进一步得到证实。此外，还需进行细胞功能检测，包括NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞的鉴别，以及其与噬血活动的关系分析。当然，大家比较熟悉的可能是临床八条诊断标准，满足五条及以上即可诊断。

不过最新调整后，标准可能略有变化——正如我之前提到的，针对巨噬细胞活化相关的噬血（如NAS或肿瘤相关性噬血），虽有相关标准，但不同疾病或用药情况下，各项指标的权重有所不同。此外，中枢神经系统受累也是重要表现，患儿可能出现头痛、呕吐、抽搐等神经症状，影像学检查和脑脊液检测也会有相应异常（如脑脊液蛋白增高），这些表现往往在疾病早期就会出现。因此，临床接诊医师需重点关注持续发热、血细胞减少伴肝脾肿大（尤其脾脏肿大）、肝功能异常等症状。一旦出现这些情况，即使最终确诊并非噬血细胞综合征，也应高度怀疑并进行排查，这一点需要引起医师和家长的高度重视。这时需启动相关检查，首先应关注铁蛋白指标：铁蛋白＞500μg/L的标准较易达到；但从另一角度看，若铁蛋白＜500μg/L，至少在当前可作为排除炎症因子风暴的参考，暂不优先考虑噬血细胞综合征，需警惕其他疾病导致的发热、血细胞减少及肝脾肿大，此时动态观察与监测其变化更具意义。早期铁蛋白持续处于较低水平时，噬血的可能性相对较小。当然，铁蛋白升高的影响因素较多，如感染可能导致铁蛋白轻度升高，部分基础病患者因频繁输血也可能出现铁蛋白偏高；但若铁蛋白数值上万，则需高度怀疑噬血，其特异性可达90%以上。

由于噬血细胞综合征是一种综合性疾病，我们需要明确其背后的病因，并进行针对性的病因筛查与诊断。需要注意的是，噬血现象并非诊断的必要条件，切勿因骨髓检查未发现该现象就排除噬血的可能。在未来的诊断标准中，部分指标（如NK细胞活性）目前难以形成统一标准，但家长和临床医生不必过于拘泥于这些具体条款，更应关注孩子的病情变化，始终保持警惕，尽早开展相关检查、处理及干预措施。比如传染性单核细胞增多症（传单），EB病毒早期感染时患者常出现持续发热，部分病例可能早期即出现噬血现象，但此时未必达到噬血诊断标准。这种情况下，及时加用激素或许能阻断炎症因子的进一步释放，避免病情加重，从而实现临床控制与缓解，这类情况在临床工作中并不少见。

此外，ICU的部分患者虽被诊断为“噬血现象”，但尚未满足噬血诊断标准，却存在向噬血发展的趋势。针对这类患者，不一定需要立即使用VP16或其他强效单抗，通过激素抗炎治疗，往往能提前阻断炎症风暴的发生。因此，临床实践中需结合实际情况动态判断病情变化。评估脏器功能并针对相关指标进行动态监测，包括细胞因子监测，不同中心的监测项目可能存在差异。上述监测均旨在探寻病因。此外，还需进行影像学检查、病理活检、骨髓检查及流式细胞术等相应检查。对于儿童患者，目前指南推荐14岁以下均建议开展基因检测；成人患者虽多为继发性噬血，但也可能存在原发性病例，因此临床上诊断噬血时，大部分仍需进行基因检查。基因检查的目的主要包括：一是明确是否为与噬血直接相关的家族性噬血；二是检测可能解释临床问题的基因缺陷；三是发现虽与噬血发作无直接关联，但可提示免疫背景存在潜在问题的遗传信息（如杂合突变，虽不足以确诊免疫缺陷病，但能反映免疫背景可能存在异常）。当然，目前基因检测技术已可实现更深层次的检出。

病例分析一：

我分享一个病例，这是2006年的一个案例：一名3岁女孩因高热伴黄疸一周就诊，表现为血象三系减少、肝脾肿大及右侧大腿巨大血肿，EB病毒检测阴性。经肝脏专科专家会诊后转诊至我处。入院当晚完善检查，结果显示三系减少，凝血功能中纤维蛋白原水平符合噬血诊断标准，生化指标提示肝酶、黄疸、铁蛋白及乳酸脱氢酶显著升高。基于上述表现，我们当晚即给予VP16联合激素治疗，同时按照HLH-2004方案早期应用环孢素静脉输注。

该患儿入院时病情危重，已出现多脏器功能衰竭。受限于当时的技术条件，我们无法检测NK细胞功能，仅能通过淋巴细胞亚群分析评估其数量；基因检测也只能采用一代测序技术，针对少数可疑基因进行靶向检测。尽管如此，通过标准HLH-2004方案联合支持治疗，患儿病情很快得到缓解。然而，在维持治疗2个多月后，患儿再次出现发热、抽搐症状，脑脊液检查提示典型的噬血现象，鞘内注射治疗后病情无改善。若放在当前，我们可通过基因检测快速明确其原发性噬血诊断，并及时进行造血干细胞移植干预，患儿生存机会将显著提高。尽管我们在初期成功控制了病情，但仍未能阻止后续复发。20年前芦可替尼等药物尚未问世，临床仅能依赖HLH-1994、HLH-2004等基础方案。因此，面对噬血风暴，我们首先需要“救火”——控制炎症反应、抑制活化的免疫细胞以防止多器官功能衰竭；待病情稳定后，第二步则需重点预防复发。治疗过程中应尽可能明确病因，若无法立即确诊，则需密切观察病情变化。对于中枢神经系统受累的患者，除采用HLH-1994方案外，还需联合鞘内注射治疗。指南明确指出，除HLH-1994/2004方案外，芦可替尼、丙种球蛋白、利妥昔单抗等药物也可用于治疗，具体方案需根据患者情况个体化调整。总之，明确病因是实现精准治疗的关键。

原发性噬血的根治目前唯一方法是造血干细胞移植，通过重建正常的免疫与造血功能实现疾病治愈。移植时机应在诱导缓解成功后尽早进行，以避免病情复发或进展，同时需注意生育力保护。供者选择首选HLA相合的同胞供者，其次为无关供者或单倍体相合供者。预处理方案通常采用清髓性方案，以彻底清除患者自身的异常免疫系统；术后管理则需重点预防移植物抗宿主病（GVHD）和感染，并密切监测免疫重建情况，这些环节均至关重要。

继发性噬血的治疗需针对性处理原发病，包括抗感染、化疗及免疫抑制治疗等，以彻底清除诱发因素。肿瘤相关噬血在早期控制后，需进一步针对肿瘤本身进行治疗，部分患者可能需要造血干细胞治疗。除临床治疗手段外，心理支持同样重要。正如“噬血大家庭”为广大患者带来温暖与希望，心理支持也是治疗成功的重要基石。

病例分析二

2016年收治的一例EB病毒相关噬血细胞综合征男性患儿，携带XIAP基因半合子突变。入院时病情危重，经治疗后得到控制，但完成8周HLH-2004方案治疗后，面临是否需要造血干细胞移植的决策。以往对此类病例的治疗意见存在分歧，目前更倾向于在条件允许时尽量避免移植。后续监测显示患儿蛋白表达及NK细胞功能均良好，因此持续对其进行密切随访。此类病例在临床中较为常见，我们仅对其中一例实施了移植，该患者因反复感染诱发噬血多次复发；其余患者均未移植，目前仍在随访中，整体预后良好，病情保持稳定。

病例分析三

男，4岁，发热20余天，伴血象三系减少，肝脾肿大，TG 2.49mmol/L，FIB-1.3g/L，NK计数41/ul，SF-5846，骨髓可见噬血现象；病程中有口角和肢体抽动，CSF可见有核细胞增多，MRI可见多发白质病变，CD107a 0.5 降低。基因检测：UNC13D：复合杂合（c.1728-2A>C父;c.3053C>A母）

该患者被诊断为家族性噬血细胞综合征伴中枢神经系统受累，而中枢受累多为原发性。患者在外院接受2018方案治疗后病情稳定，随后转诊至我院，在造血干细胞移植（HSCT）前接受维持治疗。治疗期间明确其同胞哥哥虽与患者全相合，但不携带噬血相关基因且NK细胞功能异常，因此未作为供者。后于中华骨髓库找到全相合供者，但患者家属因前期治疗效果较好心存侥幸，加之其他原因失联数月（期间四处求医），直至患者再次癫痫发作入院，才重新启动HSCT流程。2021年患者顺利完成HSCT，术后出现CMV肺炎，经治疗后仅遗留少许间质性炎症，中枢功能及影像学表现逐步恢复。2022年底患者感染新冠病毒，肺部感染再次加重，经近1个月呼吸机支持、抗病毒及单抗治疗后病情好转，整个治疗过程十分艰难。

病例分析四

男，8岁+，发热、肝脾大，血象三少，平素体弱多病，基因阴性，EBV抗体提示既往感染，EBV-DNA载量高，NK细胞为主；穿刺活检。标准HLH方案治疗，仍反复噬血发作，慢性活动性EB病毒病、HLH改两次SMILE方案后做了移植。这是我们开展的首例慢性活动性EB病毒病（慢活EB）患者病例。在诊疗过程中，孙媛院长给予了我们大力支持，在关键环节提供了重要指导，使我们得以顺利推进治疗，在此深表感谢。目前患者随访情况良好，EB病毒已转阴。

以上病例表明，治疗全程的规范化管理至关重要。治疗结束后需开展长期随访，重点包括早期复发监测、治疗相关并发症监测，以及后期康复管理。医生需结合临床症状、实验室检查及影像学结果进行多维度评估；长期随访则是保障患者长期健康、早期发现复发的关键环节。我们面对的是儿童患者，治疗目标不仅是让他们存活，更要帮助他们获得更高的生活质量，因此全程管理不可或缺。尤其在刚结束治疗的稳定期，密切随访尤为重要。对于部分生活质量已受影响的患者，需及时开展康复干预；若不幸出现复发，则需启动相应的挽救治疗措施。

在远期并发症监测与长期健康管理中，器官功能损伤是重点关注内容——放化疗可能导致肝、肾、心脏等器官受损，建议定期通过生化检查及影像学手段评估器官功能。内分泌功能异常方面，患者易出现甲状腺功能减退或生长迟缓，需定期检测激素水平并及时开展替代治疗。治疗相关的继发性肿瘤发生风险会增高，因此需严格执行年度影像学筛查计划。生育功能影响同样不容忽视，化疗药物可能损害生殖细胞，有生育需求的患者应在治疗前咨询并选择合适的生殖细胞保存方案。

此外，心理状态及社会功能的恢复也至关重要。在近期随访中发现，部分家长或孩子因好不容易挺过治疗难关，便不愿对孩子严格要求，甚至不敢让他们进行正常活动，导致不少孩子逐渐出现肥胖问题，部分还伴有脂肪肝，甚至青春期糖尿病——这些情况需要家长高度重视。实际上，随着治疗后免疫功能的逐步恢复，患者应慢慢回归正常生活轨迹，因此这方面也需引起关注，不能因病情好转就放松对其他健康问题的管理。