不同类型噬血细胞综合征的用药策略 —— 王旖旎 教授

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2026年9月29日北京安贞医院 王旖旎 教授公益茶话会分享《不同类型噬血细胞综合征的用药策略》，视频同文同译。




王旖旎教授：

       各位病友，还有我们病友家属啊，下午好！

       今天也特别高兴，能够再次来到我们这个公益茶话会，来跟大家一起分享关于噬血细胞综合征的一些问题。那么其实今天这个选题呢，也是我跟小吕我们沟通过，选择的这个点，也是我自己在门诊过程当中，很多病人线下就诊，还有包括线上问诊的时候，都会共同面临到的一些困扰，还有一些可能不太明确的地方，所以是我自己选的题。也不知道今天能不能让大家，在里面能够得到一点点的收获。

       我今天的切入点，是跟大家讲一讲我们不同类型的噬血细胞综合征的一些用药策略，同时也是跟大家讲一下，现在目前大家可及的这些治疗噬血细胞综合征的药，到底适合在怎样的场景下去用，帮助大家去理解这些药到底有什么用处。那么我们平时自己对病情的预判，以及我们在各个不同的中心诊疗的时候，我们有一个大概怎样的思路。


       那么在讲这个之前呢，可能还是会简单讲一下噬血细胞综合征。虽然大家在得这个病之后，都会或多或少的去学习过一些东西，我再简单用大白话说一下我们这个病。就是噬血细胞综合征，它可能是基因缺陷的，也有可能是各种临床状态，各种各样强抗原刺激带来的超炎反应，都有可能导致噬血细胞综合征。所以它的核心是什么？它的核心其实就是我们的淋巴细胞，还有单核细胞、巨噬细胞系统，它在受到刺激之后，或者本身有免疫缺陷之后，会被异常激活、异常增殖，然后分泌大量的炎性细胞因子。然后我们临床上所有危及生命的临床现象，都是因为这些过度分泌的炎性细胞因子造成的这种过度炎症反应综合征。那么包括肝损啊、肾损啊、出血啊、血象下降，都是由炎症因子造成的。

       那么为什么会出现这些炎症因子？你比如说我们有正常的免疫系统的时候，我们的免疫系统分工是非常明确的，它就是发现敌人，然后精准打击，打完了以后它就收手了，这是我们正常的免疫系统。但是得噬血细胞综合征的病人呢，就不一样了，就是指挥失灵了。就是说它过度激活，一旦发现 “敌人”，就被过度激活，然后疯狂地分泌我们的细胞因子。在疯狂分泌大量细胞因子的前提下面，它就误伤了我们正常的器官，也就是误伤友军。这就是噬血细胞综合征的免疫系统，它跟我们的正常免疫系统是不一样的。

       所以这么去理解，你就可以知道，它是一个免疫系统自己没有办法刹车，然后自身的免疫细胞攻击自己的身体，然后形成的一场全身性的炎症风暴，这就是我们的噬血细胞综合征。




       临床表现我就不说了啊，大家都特别熟悉。主要的分类就是原发和继发。大家一定记得，原发的病人基本上都是有基因缺陷的，是已知的基因缺陷。那么治疗的方向就是控制炎症因子风暴，并且造血干细胞移植可能是他唯一的治疗手段。

       那么继发性的噬血细胞综合征呢，它可能是感染，可能是风湿免疫病，可能是肿瘤等等一系列。甚至于有的人怀孕生孩子，他都会出现噬血细胞综合征。那么它的治疗大方向，仍然也是控制炎症因子风暴，但是控制完风暴之后，我们是需要更多地去找他的原发病，然后积极治疗他的病因，才能达到长治久安。不是所有的噬血细胞综合征都需要去做移植的，所以在这一块，找原发病特别的重要。

       我门诊经常碰到的病人是什么？能诊断噬血，但是是什么原因引起的噬血都不知道，带着一厚摞的资料过来看病。但事实上，我们大概是有 20% 的病人是原因不明的。但是原因不明存在于几个方向：第一个，的确是现在医学手段没有办法去明确诊断的；第二个，疾病 on the way，就是在路上，他现在不能明确某一个诊断，但是随着发展过程当中，他可能最后是明确的；还有一个就是我们在筛查病因的时候做的不够全面。所以说病因筛查非常的重要，对于非原发的噬血，因为你可能只有治疗原发病，才能长治久安。

       但是不管是哪一种类型的噬血细胞综合征，在噬血细胞综合征的活动期，当务之急都是尽快压住我们的炎症因子风暴。分型呢，是决定我们后续长期治疗的一些策略。这是关于噬血细胞综合征概况性的认知。

       临床表现就不说了，大家都知道啊，像什么发烧啊，血象的下降啊等等。事实上我们在临床上，如果发现不明原因的发烧，两系以上的血细胞减少，还有铁蛋白的升高的时候，我们是需要高度怀疑噬血细胞综合征的可能性，那么我们要尽快评估病情，来确诊是否需要启动治疗。




       这场炎症因子风暴，就我们刚才说了，它的核心是炎症因子风暴。那么这个炎症因子风暴是怎么被点燃的呢？刚才说了，遗传性的，就是因为基因缺陷，他都不需要外界的一把火，他自己可能就发病了。那么平时那些继发的呢，就包括我们的感染，尤其是 EB 病毒，大家可能群里面更多的是EB病毒的病人啊。那么还有我们的淋巴瘤、肿瘤，包括白血病也会。那么这些都会扰乱我们的免疫系统。尤其像自身免疫性疾病，它本身就有一个特别混乱的免疫系统，然后它又合并了噬血，就是雪上加霜，对吧？

       还有我们现在由于淋巴瘤的治疗手段越来越多，我们还有像CAR-T啊，还有PD-1啊，免疫检查点抑制剂的使用，所以也会引起噬血细胞综合征。所以说点燃这场炎症因子风暴的原因非常的多。所以这才是我们需要去找病因的重要性。不同的病因，在后续控制炎症之后的后续治疗，其实都是不一样的，路是要走对的。要不然你这个噬血细胞综合征，就像我一直说，如果你找不到病因，那你的噬血细胞综合征这场大火就会不停地在燃烧，长此往复的话，还是会危及病人的生命。所以这是关于噬血细胞综合征。

       那么诊断呢，也就是8条里面满足5条，可能在座的各位病友和家属都已经滚瓜烂熟了啊，就是8条里面的5条，我就不说了。那么我们今天主要就是来讲每一个药该怎么去理解。

       我们治疗的总原则大家一定要明白，就是一边灭火，一边寻找火源。我至今仍然有病人会说：那我们病因都不明确，那我们怎么治啊，对吧？这个观点是不成立的。就是你首先着火的时候先灭火，灭火的同时再找原发病，找引起火灾的原因。然后我们一边控制，一边灭火，一边来长治久安地去除造成大火的这个根源。所以第一步是快速控制我们的炎症因子风暴；第二步是全力寻找我们的病因；第三步是评估我们的根治手段。那么只有明确了病因之后，我们才能找到真正的根治手段，让噬血细胞综合征不再复燃。这是我们的整体治疗原则。


一、HLH治疗方案：

       接下来，我就会给大家讲一下，我们现在噬血细胞综合征到底有哪些治疗方案，这些治疗的药物我们平时怎么用。那么如果我们得了某一种的噬血细胞综合征，我们怎么去选方案，这是我们今天就要去讨论的话题。

       第一个就是大家特别熟悉的这个94方案了。首先94和04，优先用94，而不是直接用04。为什么？94和04的区别是什么？大家其实可能看书看得多的都知道了，94和04都是三个药，也就是VP16、激素和环孢霉素。只不过就是04方案里面，他把环孢霉素放到了诱导期用，就是一上来就用；而94方案里面，是把环孢霉素放到诱导期结束之后，用于维持治疗。其实最后的结局是什么？04比94活下来的人多，是因为更多的人去做了移植，而不是因为这些人得益于前期的这个诱导治疗的缓解。




       另外呢，再翻过来讲，94和04都是在孩子身上得出来的临床实验的结果。而我们成人的诱发因素太多了，你想淋巴瘤用环磷酰胺，它可能适得其反的。所以说我们在原因还不太明确的噬血细胞综合征活动的早期，我们提倡的是94方案，就是不含环孢霉素A的方案。

       什么人可以用环孢霉素？就是比如说你明确知道自己是一个风湿免疫病，环孢霉素本来就可以治风湿免疫病，对吧？你明确知道你是个原发噬血，那么病人可能从环孢霉素的治疗里面是可以获益的。也就是说，你明确能从环孢霉素获益的这些病人，那你可以去用04方案。不然的话，你病因不明的情况下，都从94走起。这是94作为一线方案的这样一个地位。


1、糖皮质激素：

       接下来我们就拆开来讲每一个药，就是我们为什么要用激素。因为糖皮质激素，就是我们现在像地塞米松啊、甲泼尼龙啊、强的松其实都是可以用的。那么它主要的作用就是来抑制我们的淋巴细胞还有巨噬细胞的活化，来减少这个炎症因子，相当于它就是灭火的这样一个作用。那么它在噬血细胞综合征当中呢，它是一个一线首选的基石的这样一个药物。那么我们的经典方案94、04啊，都是含激素的。还有风湿免疫病像MAS的病人，其实一线是大剂量的激素冲击治疗的。所以激素在我们各种各样的噬血细胞综合征里面都是绕不过的。

       那么它起效比较快，而且用药几天之内，体温就有一个明显的下降，炎症指标的改善也非常的快。但是大多数的噬血细胞综合征，单用激素是不足以控制病情的，除了部分风湿免疫病；有些难治的风湿免疫病，单药激素依然不能控制病情。所以激素一定是联合其他药物进行使用的。那么常见的副作用就不说了啊，这里不是今天主要讨论的，激素的副作用大家都了解。


2、依托泊苷：

        第二个就是我们的依托泊苷了。依托泊苷呢，它是一个细胞毒药物，它的目的是清除我们过度活化的T淋巴细胞。刚才说了，激素是用来控制炎症因子的，就是淋巴细胞过度激活以后，释放了很多炎症因子，激素是控制炎症因子的；而我们的 VP16 呢，是控制这个过度活化的淋巴细胞的。所以它和激素搭配，成为了我们94的这样一个核心方案。那么它也是94、04方案的一个支柱性的这样一个药物。

       对于重症的原发的、像EB相关的噬血、淋巴瘤相关的噬血，因为它本身细胞毒药物除了控制活化的 T 淋巴细胞，它还对肿瘤有一定的作用，因为 VP16 本来就是一个化疗药。所以对于像这种难治的EB病毒、有累及T、NK的EB病毒，还有我们的淋巴瘤，事实上VP16在控制噬血的同时，还能有相当一部分的作用是去控制它的原发病的。

       所以它在我们噬血细胞综合征的治疗里面的证据是最充分的啊，不管是儿童还是成人，都是能从 VP16 去获益的。那么在 VP16 的使用过程当中，大家可能会去担心一些骨髓抑制啊、肝肾损伤啊，但这些在随着噬血细胞综合征的缓解之后，其实都是可以相应的得到改善的。那么另外一个就是，孩子用的时候，可能会担心第二肿瘤的这样一个风险，因为小孩年纪小嘛，他如果不做移植，长期反复使用，可能会有一些累积剂量的问题。但是对于成人来说，VP16 诱发二次肿瘤的用药空间非常的大，就是大多数病人，在噬血细胞综合征的治疗阶段，不会因为 VP16 而导致二次肿瘤，这种发生概率相对来说非常的小。



3、环孢素：

       第三个就是环孢霉素。就是刚才说了，04 方案里面、94、04 都涉及到的药物，只不过一个用得早，一个用得晚。那么环孢霉素是一个钙调蛋白抑制剂，它也是用来阻断 T 细胞的活化信号，来控制炎症因子风暴的产生。相当于 VP16 作用在 T 细胞阶段，激素控制炎症，而环孢霉素相当于就是桥接了中间的这样一个通路的过程。那么它在 04 方案里面是一个非常重要的药物。

      它在巨噬细胞活化综合征，也就是我们 MAS 里面，也是一线用药之一。就是原因就是因为我们的风湿免疫病，往往可以从环孢霉素当中获益。大家得过成人 Still 病的、得过狼疮的，都知道我们可能就会用环孢霉素。所以说对于这一类病人，如果合并了噬血，是可以早期考虑加用环孢霉素的。那么对于疗效上来说，它在 MAS 的疗效上面可能更确切，而且在儿童的原发的维持治疗里面相对确切。那么在淋巴瘤啊、EB 啊等等，事实上是不作为一线推荐的。

       环孢霉素有一些毛发增多呀、高血压啊、肾损伤的一些副作用，那么长期可能需要监测，尤其是还需要去监测我们的环孢霉素的这样一个血药浓度，让它能够在一个毒性可控的范围之内达到它的药效。

       刚才说的这三个药呢，就是我们的 94、04 的核心用药了。后面就是我们会讲现在的一些新型的药物，还有一些我们所谓在二线地位的这样一些药物。


4、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）/阿伦单抗（抗CD52）：

       比如说 ATG 可以用吗？ATG 其实在临床上真正治疗噬血细胞综合征里面，几乎已经没有什么人用了，除非这个病人要去做造血移植，那么我们可以去用 ATG。因为 ATG 相当于把你体内所有的这个 T 淋巴细胞都清除掉了。

       那么还有一个阿伦单抗，同样也是。阿伦单抗就是我们的 CD52 单抗，它也是清 T、清 B，就是所有的都清掉。清掉以后，相当于把失控的免疫细胞群体整个清零重启。听着似乎很有用，的确像阿伦单抗在 13 年的时候在美国辛辛那提做的临床研究就认为，它可以使难治复发的噬血桥接到移植，对吧？对这些病人挽救了生命，能够去做移植。所以它往往不治原发病，它往往就是为了清除掉我们过度活化的这种 T 细胞，让它不再分泌细胞因子，然后清零重启，来桥接我们的移植。

       但是呢，这个方案现在目前大家也都不需要再去考虑了，因为阿伦单抗从我上学的时候就说要进中国，结果到现在为止也没有经过中国市场。所以随着我们后面伽马干扰素单抗、阿那白滞素应运而生。尤其伽马干扰素单抗，是唯一获批噬血适应症的药物，所以阿伦单抗这件事情大家也就不用再去考虑了。至今为止它都没有进入中国市场，而且尤其是它强烈的免疫抑制的副作用，往往会导致我们治疗以后感染的加重，其实也会危及到生命。所以这一块可能就做一个了解就行了。




5、芦可替尼：

       那么我们其实后面谈的药，可能是我们病友临床上接触最多的啊，就包括芦可替尼，就是 JAK1、JAK2 抑制剂。其实这个东西吧，它其实是一个好药。因为 JAK 抑制剂在小鼠上面做过实验的，甚至于我们在国外的时候，研究者就把专门的 JAK1、专门的 JAK2，还有芦可替尼（JAK1/JAK2 双靶点）去做小鼠模型，看哪一个 JAK 抑制剂更适合我们的噬血细胞综合征。

       为什么先说结果之前，先跟大家讲为什么会用 JAK 抑制剂？就是因为 JAK 抑制剂涉及到把这个信号通路打断，它可以使得跟噬血细胞综合征相关的这些细胞因子的通路被切断，它是一个信号通路上面的开关。所以我们打断了这个通路之后，就会导致我们跟噬血细胞综合征相关的细胞因子得到了控制。那么所以它是一个信号通路的关键靶向分子。

       那么它在噬血细胞综合征当中的地位呢，一个是用于难治复发的挽救治疗；第二个可以用于不适合强化疗患者的一个初始过渡治疗，就特别脆弱的患者。那么我用芦可替尼和激素去桥接一下，然后等患者体能恢复之后，我再去设计一些跟他原发病有关的这样一些治疗，这也是可以的。还有呢，就是芦可替尼可以跟其他方案连用，比如说跟我们的化疗去连用，来加深疗效。这就是我们讲 JAK 抑制剂的重要性。

       接下来就是说，我们到底是 JAK1 还是 JAK2，还是 JAK1 和 JAK2 双靶点？在小鼠模型里面，首先证实了单纯的 JAK2 不足以抑制噬血细胞综合征；单纯的 JAK1，就是高选择性的 JAK1，后面我们今天也会讲到，它在继发性的噬血里面似乎是有一定的效果的。但是如果这个病人是原发性的噬血细胞综合征，JAK1 是不足以去抑制的。所以说在你不知道它是什么原因引起的噬血细胞综合征的时候，JAK1/JAK2 抑制剂，就是我们的芦可替尼，是一个相对来说普适性、适用范围更广的这样一个药物。这是关于芦可替尼的这样一个定位。

       但是如果这个病人是一个比如说EB病毒相关的，或者淋巴瘤相关的，事实上单用 JAK 是不够的。因为 JAK 的目的也是用来去控制炎症因子风暴，它对本病是没有干预作用的。所以说对于这种就是本病有侵袭性的这样一些疾病，可能还是离不开我们细胞毒药物或者一些化疗药物的参与的。




6、戈利昔替尼：

       那么接下来还有一个 JAK 抑制剂，就是刚才说的戈利昔替尼，就是我们很多病友了解的。因为现在噬血细胞综合征本身的很多治疗方式都是在摸索前行，包括有一些临床实验，没有哪个药物，除了干扰素单抗之外，除了 94 方案之外，没有哪个药物在适应症里面批了噬血细胞综合征的。所以大家很多时候都是在探索。

       那么戈利昔替尼就是一个 JAK1 抑制剂，它是一个高选择性的 JAK1 抑制剂。就像我刚才说的，继发性的噬血其实是可以考虑的。那么它的优势在于什么呢？它有芦可替尼的抗炎作用，更重要的呢，它是有抗肿瘤的作用。也就意味着，因为它的适应症批的是我们 T 细胞淋巴瘤。所以如果说你这个病人是一个 T 细胞淋巴瘤合并的噬血细胞综合征的时候，那 OK 你可以尝试一下 JAK1 的抑制剂，相当于它兼具了抗肿瘤和抗炎的这样一个双重的效果。那么目前也有关于这个戈利昔替尼的一些临床研究啊，但是还需要大宗的这种临床研究去证实它，小样本研究可能觉得这个药还是有一定的效果，尤其是对淋巴瘤相关的这个噬血细胞综合征。


7、依马利尤单抗：

       那么再接下来呢，我们就看这个干扰素单抗，还有利妥昔单抗、依帕珠单抗。那么依马利尤单抗呢，它是目前唯一一个以噬血细胞综合征为适应症来上市的这样一个药物。那么它的核心是什么？就针对我们噬血细胞综合征的核心细胞因子，就是伽马干扰素。大家认为伽马干扰素过度分泌是我们噬血细胞综合征的元凶，那我把伽马干扰素拮抗掉，那这个病人是不是就能好转？的确是。但是这个药物的定位是什么？就是拮抗掉了伽马干扰素，那它的原发病要是不清除掉，那它的伽马干扰素还会不断的释放，那你就要不断的用伽马干扰素的抗体去拮抗它，那这个事情就是没完没了了。

       所以呢，伽马干扰素单抗也是一个救命的药物，它只能帮助我们去控制这个炎症风暴，也就是控制噬血的炎症风暴，但是病因治疗它并不能解决问题。所以噬血细胞综合征，除了原发之外，剩下的都是需要去针对病因治疗的。而我们的原发噬血，那么伽马干扰素单抗是个什么地位呢？就是它可以让更多的原发的患者能够安全地桥接到异基因造血干细胞移植。甚至于有了干扰素单抗之后，我们认为病人可以不做这些细胞毒药物，也就是不做化疗治疗，那么用干扰素单抗去调控一下，就去做移植，是不是对病人的损伤会更小一点？所以这是它存在的这样一个地位和它该处于的这样一个水平。

       所以这是大家对干扰素单抗的理解。那么在成人里面，其实我本人对干扰素单抗，大多数都是用救急用的。就是这个病人要去做移植了，但在做移植之前噬血爆发了，或者这个病人传统治疗手段都效果不明显的情况下，为了救急救命，那我可以去用伽马干扰素单抗。但是长治久安的话，它解决不了根本的问题啊。这是关于伽马干扰素单抗。



8、阿那白滞素：

       还有阿那白滞素。阿那白滞素同样，它本来是一个风湿科的药。那么这个风湿科的药呢，它作用于白介素 - 1，白介素 - 1 本身就是风湿免疫相关噬血细胞综合征一个炎症通路的核心炎症介质。所以阿那白滞素一直都推荐用在 MAS 相关，就是 MAS 就是风湿免疫病相关的噬血细胞综合征。那么有的病人可以跟激素还有环孢素去联合，那么去控制我们的这种巨噬细胞活化的状态。另外呢，它还可以跟糖皮质激素联合去用于 CAR-T 相关的噬血，就 CAR-T 之后的噬血，因为 CAR-T 之后的噬血跟我们的 MAS 在表现上其实是有异曲同工之处的。

       阿那白滞素的好处是什么？它相对来说比较温和，它并没有太明显的骨髓损伤，那么尤其是对于脆弱的病人，相对来说是比较好的这样一个控炎的药物。那么同样呢，它也是它只是控制炎症因子风暴，它不能解决像淋巴瘤啊、EB 啊这种原发病。控炎，在任何一种噬血细胞综合征的控炎阶段，这些药物都是可以选用的。但是原发病明确之后，我们可能在兼顾噬血细胞综合征和兼顾我们原发病，也就是引起噬血细胞综合征的诱因方面，我们需要做出药物和方案的这样一个调整的，而不是说一个药放之四海皆准的。那么这是阿那白滞素的这样一个临床地位。

       这是我对目前市面上大家可能能接触到的药物的一些梳理。




       第二点，我们再反过来讲，我得了某一种类型的噬血细胞综合征，我该怎么治。


1、原发性噬血：

       那么原发性噬血细胞综合征就不要再说了，大家都知道了，就是要去做移植。那么今天要讲的问题就是，我做移植，我到底选什么供者？那因为原发有家族遗传，所以说你能用无关供者，肯定是用无关供者可能更合适。但是如果你没有无关供者，你有单等位基因的这种杂合突变的供者，是可以采用的。因为我们的原发致病，是双等位基因的纯合突变或者复杂杂合突变它才致病。如果是一个单杂合的供者，完全是可以去当一个可靠供者，只要他的细胞免疫功能是正常的情况下。

       这是我们当时也做的数据，就是我们把单杂合的，比如爸爸妈妈去供孩子的这种病例拿出来，跟我们无关供者，还有跟我们完全基因没有问题的供者去相比，其实生存是一样的。所以大家可以可以放心地去选用。


2、风湿相关噬血：

       第二个就是我们的这个风湿免疫病相关的噬血。那么刚才也说了，一旦得了风湿免疫病相关的噬血，那么一线治疗是靠大剂量的糖皮质激素冲击。如果大剂量糖皮质激素冲击无效，或者说当时就觉得病情特别重的情况下，我也可以叠加环孢霉素 A 的使用，对吧？

       那么但是一旦治疗无效的情况下，在以前没有依马利尤单抗、没有阿那白滞素的年代，其实我们也做过研究，就是对于难治的成人的这种风湿免疫病相关的噬血细胞综合征，我们同样是可以加 VP16，就是这些细胞毒药物的，临床上是安全的。大家不要觉得，我就是一个风湿免疫病，我怎么会用到化疗药呢？而且一线方案它没有化疗的药物的参与。所以说随着阿那白滞素的上市，随着依马利尤单抗上市，其实有经济条件的病人也可以选择这些相对毒副作用相对小，但是经济代价会比较高的药物，这是可以，大家可以根据自己的情况去选。




       事实上在我们的队列里面，难治的成人 Still 相关的，就是难治的 MAS 的病人，用 VP16 一样是有效和安全的，它的有效性可以高达 93% 以上，安全性也是非常良好的。尤其是我们还研究过，就是大剂量激素冲击治疗无效的病人，我们一组就是还继续用激素，有一组就改用 VP16 了。那么改用 VP16 这一组的病人几乎都有效了，而继续大剂量激素冲击维持治疗的病人，可能只有 1/3 的病人还能从大剂量激素获益，所以这个差别还是非常大的。那么如果初始特别重的病人，我们直接用含 VP16 的方案，90% 以上的病人也得到了一个非常好的缓解。所以说 VP16 在风湿免疫病相关噬血一样是可以用的，这是我想传递的这样一个观点啊。

       那么现在新药选择多了，可能大家还可以根据自己的实际情况去选择。那么像我们的阿那白滞素，目前在国外已经被推荐为这个风湿免疫病相关噬血细胞综合征，在激素应答效果不佳的情况下，可以作为靠前推荐的挽救治疗方案。那么它跟激素连用，那么它的获益是非常显著的。那么尤其是你早期使用的话，可能患者的获益可能会更大一些，因为毕竟炎症因子风暴对身体的损伤会更小一点。所以说对于这一块，阿那白滞素，尤其是风免的病人是一个非常好的药物，可以连用激素，避免我们细胞毒药物的应用。


3、淋巴瘤相关噬血：

       另还有一个大块，就是我们的恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征了。如果大家是一个淋巴瘤相关的噬血细胞综合征，一定要分清楚，我到底是肿瘤引起的，还是我是感染或者免疫治疗诱发的，这个是需要去分的。为什么呢？因为我们肿瘤本身引起的噬血细胞综合征，我们是要去兼顾淋巴瘤和兼顾噬血的这样一个治疗方案。那么现在呢，目前来说，可能我们更推的是像 DEP 方案，甚至于有些 T 细胞淋巴瘤的患者，我们会去用 MEP 的方案，就是吉西他滨和顺铂的方案，因为这个方案被用于外周 T 的挽救治疗里面。所以在这一块呢，您可以看到我们涉及的这些药物，都是兼顾了淋巴瘤和兼顾了噬血。因为有一些就是在我们所谓的 DEP 也好，MEP 也好，它其实有一些药物都是在我们淋巴瘤的治疗里面会用到的，就包含在我们的所谓的 CHOP 方案里面的，所以对它进行一个拆分和剂量调整，能够给我们淋巴瘤相关的噬血细胞综合征带来一个更好的缓解，而不是单纯的 94。因为淋巴瘤相关噬血对于 94 的应答率可能都不足 50%，即使第一周治疗有效，但是很快就会复发和反弹。所以 94 对于淋巴瘤也好，对于 TNK 感染的 EB 病毒相关的噬血，可能都疗效是有限的。啊这是关于淋巴瘤。

       如果是你是在淋巴瘤治疗过程当中，淋巴瘤肿瘤本身是稳定的，那么你因为治疗过程当中的免疫功能的下降，导致的一些感染等等的，那么我们可能这时候就不需要强化疗，我们也不需要一些细胞毒药物，我们可能就用一些静丙啊，还有用一些激素，用一些芦可替尼这种 JAK 抑制剂去抑制一下炎症因子风暴就行了。但是关键的核心其实是在抗感染。




       如果是免疫治疗诱发的，比如说 CAR-T，比如说 PD-1 引起的这些噬血细胞综合征，那么可能刚才我也说过了，就是我们的阿那白滞素呀、芦可替尼这些非细胞毒类的药物去控制炎症。因为 CAR-T 相关的噬血也好，PD-1 免疫检查点抑制剂引起的噬血也好，它跟 MAS 很像，所以所有用在 MAS 里面的治疗药物、治疗方案都可以使用在 CAR-T 相关的、免疫治疗诱发的噬血细胞综合征里面。

       淋巴瘤相关的噬血细胞综合征，刚才说了，如果是肿瘤本身引起的，那么推荐 DEP 方案，这个就是大家就做一个简单了解，因为最后的用药剂量可能会当地的医院的医生根据你的体表面积去算。嗯还有就是说，如果我们淋巴瘤相关噬血缓解了，噬血缓解了，那后续我要打淋巴瘤的方案了，那么建议大家在打淋巴瘤的方案的时候，也要加用 VP16，就在你每一个疗程的时候去加一点 VP16，这样的话会能更好地去控制噬血，以防反弹。啊这是关于淋巴瘤相关噬血的一些治疗的小的技巧。

       如果你是个 B 细胞淋巴瘤，可以加 CD20 单抗；如果你是一个 TNK 的，那你可以考虑加门冬酰胺酶。那么这都是一些靶向的这样一些治疗的策略了。

       那么接下来就是 PD-1，就很多患者都会涉及到 PD-1 的问题。PD-1 什么时候用，在什么场景用？刚才我也讲过了，PD-1 本身也会引起噬血细胞综合征。所以总体来说呢，我们会推荐淋巴瘤的患者，如果你是个 TNK 的淋巴瘤患者，那么在噬血控制之后，你后续的序贯，对于针对淋巴瘤的序贯治疗当中，你可以考虑加用 PD-1 单抗，这个还是比较重要的，因为它可以有抗肿瘤的作用。但是在噬血的活动期去用 PD-1，其实是要慎之又慎的，因为它可能会激发噬血细胞综合征的产生啊。


       还有就是刚才我们谈过 JAK1 抑制剂了，就是在如果是明确的 T 细胞淋巴瘤相关的噬血的病人里面，可以去尝试 JAK1 的抑制剂。为什么？它一方面可以控炎，因为我刚才说了小鼠模型里面也证实，高选择性的 JAK1 对于继发的抗炎它可能是足够用的；第二个就是 JAK1 抑制剂它有抗肿瘤的作用，所以它可能会对我们已知的淋巴瘤有一定的治疗作用，所以相当于兼具了抗肿瘤和抗炎的作用。这是关于淋巴瘤噬血细胞综合征的一些药物选择和方案的选择。

       那么最终呢，就是说淋巴瘤相关的噬血细胞综合征到底要不要做移植的问题。如果说这个患者他经过治疗能够达到完全缓解，那么可以去考虑做一个自体移植。如果说是一个 TNK 细胞的淋巴瘤，或者这个病人有 CAEBV 的这种免疫缺陷的这样一些病史，那么往往是推荐做异基因造血干细胞移植。高侵袭性的淋巴瘤都是推荐做异基因造血干细胞移植的。


4、EBV感染相关噬血：

      最后我们就讲一下感染相关的噬血。其实感染相关是一个比较大的话题，我们可能接触的更多的感染相关的噬血细胞综合征，就是我们的 EB 病毒感染了。那么 EB 病毒其实分为 B 细胞型和非 B 细胞型。B 细胞的 EB 病毒相关的噬血相对来说好治，因为第一它可能会有自限性，即使是重症的传单，只要在早期支持治疗做好的情况下，大多数病人是可以转危为安的。那么我们甚至于可以考虑加用一些像 CD20 单抗这种清除 B 细胞的这项药物，来控制这个 EB 相关的噬血细胞综合征。

      但是如果这个 EB 病毒感染的是 T、NK，或者是感染的是多系的淋巴细胞为主，那么更多的就会向 CAEBV（慢性活动性EB病毒病） 合并的噬血类似这样去走这个临床路径。即使它是一个急性感染，但是可能会有你没有察觉到的 CAEBV 的病史而已。那么多系感染的和 TNK 感染为主的噬血细胞综合征该怎么治呢？就是我刚才说过了，可以考虑 94 方案，但是维持的时间不长。如果你把 8 周的 94 方案走下来，几乎，就从我接触的病人相对来说都更多的是难治的啊，几乎走不下来。就是它跟淋巴瘤一样，因为它感染在了 TNK 上，其实虽然它不是恶性肿瘤，没有到肿瘤期，但是事实上它的困难程度不亚于我们的淋巴瘤，甚至于比淋巴瘤更凶险。所以说单纯靠 94 方案走 8 周，有相当，至少有一半的病人是走不下来，他可能前期有效，后面就进展了。




       那么一般来说，TNK 感染的或者多系感染的这样一个 EB 病毒相关噬血，我们会考虑 DEP 方案，那么总体反应率可以达到 76.2%，而且是在这是在难治的患者里面得到的。所以我们现在对于 EB 相关的噬血，DEP 是往前推的，而不是去直接上 94 了，可能我们就会优先考虑 DEP。那么第二个就是 LDEP，就是 DEP 的基础上加上门冬酰胺酶，那么主要是 TNK 受累的病人可能会从中获益，那么它会使得一些对 DEP 不敏感的病人又提高 10 个百分点。但是呢你也可以 DEP 或者 LDEP，就是门冬酰胺酶加 DEP，然后去联合芦可替尼。那么芦可替尼用来干嘛？它不是用来抗病毒的，它是用来抑炎的，就是相当于帮助去控制噬血，而我们的这些所谓的化疗药物是帮助我们去清除被 EB 病毒感染的这些宿主细胞的。所以这是我们对于 EB 病毒感染相关噬血去设计的方案的这样一个初衷。

       现在也我刚才也说了，淋巴瘤可以用 DEP，你还可以考虑 MEP，其实它的道理是一样的。就是你因为这个脂质体米托蒽醌，同样获批用在 T 细胞的淋巴瘤里面，那我的 EB 病毒若是感染的是 T 和 NK 细胞，那我同样可以用这些药物去组合我的化疗方案，所以在临床上大家可以去更多地感受啊。

       那么PD-1对于就是 EB 病毒感染的这个噬血，在噬血期其实我是不提倡用 PD-1 的，因为 PD-1 会诱发噬血，刚才说了会加重噬血。那么慢活 EB 的病人，他就会有一个问题，就是大家都知道慢活 EB 的病人，他是可以通过 PD-1 或者 PD-1 联合来那度胺的方案去控制慢活 EB 的。但是呢它会有一个两难的结局：就是有些病人把这个病程往回拉了，诶，不再进展到噬血，并且把慢活 EB 有所控制，尤其是对于老年不适合移植，然后又没有什么可用的治疗选择的时候，诶我可以把慢活 EB 的病人去稳定他的病情。但是 PD-1 本身会引起噬血细胞综合征，所以有一部分病人在用了 PD-1 之后，从慢活 EB 进展到了噬血，这种病人在临床上也是有的。还另外还有就是说用了 PD-1 之后，可能在短期内去做异基因造血干细胞移植，可能会影响到你的 GVHD 的发生啊等等一系列的事情。所以说大家在使用 PD-1 的时候，应该要根据当时的情况，去做一个综合的判断，和你的治疗目标、治疗需求去做一个综合的判断。但是不管怎么样吧，PD-1 在控制这个 EB 病毒本身是有一定的积极作用的啊。

       如果说一个慢活 EB 的病人，那么如果真的选用了 PD-1，那么在用药期间是需要监测铁蛋白啊、白介素 - 2 受体啊这些炎症指标，然后来早期识别和干预我们的这样一个噬血细胞综合征。

       对于慢活 EB 也好，对于 EB 病毒相关噬血也好，唯一的根治性方法就是我们的造血干细胞移植。除非我指的是非 B 型的啊，因为我们现在慢活 EB 指的就是非 B 的。所以说慢活 EB 和 EB 相关噬血，造血干细胞移植是唯一根治性的治疗。那么我们可以看我们的数据啊，那么就是在我们至少在成人，那么就是这个移植是可以显著改善慢活 EB 相关噬血的患者的预后的。那么同样移植也可以改善急性的累积 TNK 细胞的这个 EB 病毒相关噬血的患者的预后。我们可以看到在成人，不做移植，预后的差距特别特别的大，主要就是因为成人在 EB 病毒活动之后，他几乎是丧失了自己的免疫力去控制 EB 病毒的能力的。而在儿童的话呢，因为随着年龄的增长，免疫的重塑，那么有一部分病人可能能获得对 EB 病毒的监视能力。所以儿童到底是做移植还是做化疗，哪些病人能从化疗中获益，那么儿童我觉得更多的需要去儿童的专家去更多的评估，因为到目前为止没有更好的荟萃分析，就是大宗的临床样本研究说儿童到底是做还是不做，对吧？的确有病人是可以获益于免疫化疗，而成人的 TNK 感染的 EB 病毒能获益于化疗的病人不足 20% 啊，这是目前的这样一个现状。

       所以在确诊 CAEBV 也好，或者 EB 相关噬血之后，应该要尽早地去做，就是至少要去布局造血干细胞移植。如果你本身就是一个 CAEBV 病人，你在 CAEBV 稳定期去做移植，和你到进展到噬血去做移植，那你的预后是不一样的。肯定还是希望不要进展到噬血再做移植，把握可能会更大一点，后续的这种复发概率还有移植相关的死亡都会相对小一些。

       如果你是个急性 EBV 相关的噬血，那么你就不要去追求 EB 病毒的转阴。EB 病毒转阴了，那也意味着你可能可以不需要去做移植，对吧？所以说只要噬血得到了控制，就应该尽早的去做异基因造血干细胞移植。但是如果在噬血活动期去做移植，可能成功率相对来说还是偏低的。那么这是刚才讲的 EB 相关的噬血。




5、其他感染相关噬血：

       对于非 EB 相关的噬血，那么我们主要还是以抗感染为主。就非 EB 相关的这种感染相关的噬血，那主要还是以抗感染为主。其实只要你抗感染做到位了，辅助一些像激素啊或者 JAK 抑制剂啊或者阿那白滞素去控控炎就可以了。那么大多数的病人是不需要用到细胞毒药物的。只有在就是你明确知道感染已经控制了，但是你的风暴还压不住的情况下，可以酌情用一点细胞毒药物。但大多数情况下，控制感染才是本源。

       因为我们见过很多这种黑热病相关的噬血细胞综合征，就是因为总是找不到什么原因引起噬血增多，就是我刚才说的，会被归类到原因不明的。但事实上它只是个黑热病，只不过看片子的老师就是经验不足呀，或者没有遇到过啊等等。那么黑热病相关的噬血，你反复的化疗，这个病人根本就好不了，只要你把两性霉素 B 用上，这个病人可能就会很快立竿见影的好。所以对于非 EB 的感染相关的噬血，寻找到感染源是非常的重要的，针对性的治疗。




       最后总结一下今天跟大家分享的内容啊，就是噬血细胞综合征。第一个，早诊早治，跟大家讲了讲噬血细胞综合征通俗地去讲了一讲噬血细胞综合征到底是个什么东西，对吧？就是免疫过度激活，它没有办法精准打击了。第二个就是我们要进行一个分型的诊治，我们去理解每一个药物的作用，啊它处在这个地位，我用这个药到底是用来治本病的，还是用来控炎的，哪些药物是能够兼顾控炎和控本病的，那么都是需要去做一个了解。那么还有就是我已知我是某一种类型的噬血细胞综合征的时候，我可能会医生会跟我谈到的治疗方案有哪些。

       不管怎么样吧，规范的全程管理其实是帮助我们提升治疗效果，就是能够延长生存的最根本的手段。如果一个病人没有办法去明确诊断他的原发病，任何的治疗其实都是飞蛾扑火。你今天救了火，明天它又烧起来了。所以希望大家能够更多地去重视原发病的探究。那么在探究原发病的过程当中，我们要积极地去控制我们这个噬血细胞综合征这场大火。

       好，这是今天跟大家分享的一些知识点，谢谢大家聆听！