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非常感谢病友彭水平先生对此次医生与病友的联谊提问做出的努力和贡献。
论坛为了促进病友更加了解HLH和CAEBV疾病的知识和治疗，经过病友彭先生的沟通，首都医科大学附属医院北京儿童医院 张蕊 教授对此次病友的相关提问进行了分析和解答，解答详情如下：
（ 张蕊教授序言 ）
请一定告知患儿家长：
1、HLH是一个综合征，诊断后需尽量明确病因，不同原因的HLH治疗不尽相同。
2、HLH的治疗非常个体化，是不是需要化疗？什么时候化疗？化疗的剂量和疗程都不是千篇一律的，都需要根据病情来定，需要有经验的医生来判断。
3、医学是发展的，关于HLH的诊断和治疗理念也是不断更新的。
4、HLH的诊断和治疗很复杂，需要由有经验的医生密切观察患儿的病情来做出判断，尤其是患儿在使用激素和化疗前的情况。
病友提问解答：
儿童噬血细胞综合征至今总结的儿童发病概率是多少比例？治愈存活率是多少比例？儿童噬血细胞综合征主要由哪些原因引发？分为哪几种类型？哪些类型的儿童HLH愈后良好？哪些类型的儿童HLH愈后较差？
张蕊教授解答： 儿童HLH属于罕见病，目前国内没有明确的发病率。国际组织细胞协会一线治疗远期生存率为56%。国内儿童HLH最常见的病因是EBV感染。主要分为原发和继发，可继发于感染、肿瘤、风湿免疫性疾病和药物。预后是否良好主要看治疗反应，对治疗反应良好的HLH预后好，反应不好则预后差，继发性HLH中风湿免疫性疾病相关HLH相对预后较好，难治性EBV-HLH预后最差。
噬血细胞综合征之家病友提问（二）：
多少岁以下的患者适合去儿童医院？在儿童HLH与成人HLH的治疗方案上是否存在一定的区别？这种区别是什么？是否会影响后期的治疗效果？
张蕊教授解答：
北京儿童医院收治18岁以下的患者。HLH的治疗因病因不同而不尽相同，成人肿瘤相关HLH相对儿童多，治疗不同，成人和儿童原发性HLH和EBV-HLH治疗原则相同。
噬血细胞综合征之家病友提问（三）：
儿童噬血细胞综合征起病急，病情重，时间就是生命。地方的儿童患者如果想转诊北京儿童医院，如何才能高效快速的住上血液三科？
张蕊教授解答：
可以通过医生联系或直接看我院组织细胞病门诊（每周三全天和周四上午），病情比较重的患儿可通过我院急救室联系住院。转院时需由当地医生评估病情是否适合转院，避免转院途中发生危险。
噬血细胞综合征之家病友提问（四）：
儿童EB病毒噬血细胞综合征首选哪种治疗（化疗）方案？为什么首选这种治疗方案？在首选治疗方案无效的情况下，还有哪几种方案可以缓解病情？如果病情始终无法缓解，是否现今医学暂时没有其他缓解方案了？是否有其他治疗方案值得期待？
张蕊教授解答：
目前EBV相关HLH需要化疗时首选HLH-1994，国际公认有效的方案。一线治疗无效的HLH治疗困难，目前国际上没有统一有效的二线方案或补救方案，需要有经验的医生来判断和选择进一步治疗，我院常用DEP或LDEP方案。目前国外正在进行临床实验的r-IFN抗体可能有很好的应用前景，但价格昂贵，国内暂时没有上市。紧急造血干细胞移植国内目前是最后的选择，但病情活动期行造血干细胞移植风险很大。
噬血细胞综合征之家病友提问（五）：
在化疗过程中，部分患儿会出现发烧的症状，如何区分是感染引起的发烧还是噬血活动引发的发烧？需要哪些检查科目来准确分析判断？
张蕊教授解答：
要积极寻找感染灶并监测HLH相关指标，比如血常规，生化，凝血，SF，sCD25，细胞因子、血培养以及一些影像学检查等，也可能二者并存，最终结论和进一步治疗方案需要有经验的医生综合判断。
噬血细胞综合征之家病友提问（六）：
哪些病情症状属于一过性儿童噬血细胞综合征？哪些病情症状的出现需要考虑造血干细胞移植？
张蕊教授解答：
病情比较轻，未经化疗即可恢复而且以后不再复发的HLH，需临床密切观察随诊。HSCT的适应征包括原发HLH、反复复发HLH、难治EBV-HLH、EBV相关HLH合并严重CNS受累等等，HSCT风险和花费巨大，哪些病人需要移植以及移植的时机必需要有经验的医生根据患儿病情来决定。
噬血细胞综合征之家病友提问（七）：
某些儿童EB病毒噬血细胞综合征的患儿在治疗初期检查只感染个别细胞（B或T），经化疗后出现B、T、NK细胞全系感染，后期继续治疗，全系转阴恢复正常且停药痊愈，这个EB病毒感染过程怎么解释？是化疗原因导致这种情况出现的吗？为什么儿童出现细胞全系感染有机会恢复正常？而此类成人患者大多数却需要移植？
张蕊教授解答：
这个原因目前还不清楚。
噬血细胞综合征之家病友提问（八）：
为什么EB病毒会导致个别儿童出现难治性EB病毒噬血细胞综合征？儿童难治性EB病毒噬血细胞综合征与儿童慢性活动性EB病毒感染存在关联性吗？两者之间有什么区别？儿童难治性EB病毒噬血细胞综合征的治疗方案是什么？
张蕊教授解答：
原因不十分清楚，相关领域的科学家正在做研究，只有一少部分患儿可发现基因的异常，可能存在一些未被发现的遗传背景。二者没有一定关联，目前CAEBV的发病机制更不清楚。 CAEBV主要是慢性、EBV反复活动，并不一定合并HLH；一些EBV-HLH起病很急，没有慢性过程；二者也可以并存。 难治性EBV-HLH的治疗目前是全世界的难题，目前国际上没有统一有效的方案，需要根据患儿的具体情况由有经验的医生决定，我院常用LDEP方案，但并不是所有病人都有效。
噬血细胞综合征之家病友提问（九）：
儿童家族原发性或继发性噬血细胞综合征在治疗过程中，如果病情造成中枢神经系统受累病变，患儿反应迟钝，运动受限，此种情况是否必须造血干细胞移植？移植成功后能恢复正常吗？一般后期需要多久时间才能恢复正常？
张蕊教授解答：
严重CNS受累的原发HLH和EBV相关HLH目前认为是移植适应征。移植后部分症状可以恢复，具体能恢复到什么程度要看CNS受累的严重程度。恢复时间不确定。
噬血细胞综合征之家病友提问（十）：
腺病毒肺炎引发的儿童噬血细胞综合征，在地方医院治疗中多次均出现治疗效果不佳，患儿不是转诊北京上级医院就是出现后期死亡，是什么原因导致腺病毒肺炎的儿童HLH治疗效果不佳？另外，曾有此类患儿在北京儿童医院治疗，期间没有使用VP16化疗方案，只是激素冲击治疗即缓解病情，后期转入呼吸科对症腺病毒肺炎治疗后康复出院。由此提问，腺病毒肺炎引发的噬血细胞综合征在初期治疗上使用化疗方案，是否会导致病情加重？针对此类腺病毒HLH是否有比较统一的治疗方案？
张蕊教授解答：
腺病毒肺炎相关HLH治疗效果差主要是因为本身肺炎太重，又合并HLH，治疗困难，一些患儿可能也存在遗传学异常。目前治疗腺病毒肺炎合并HLH没有统一方案，由于肺炎和HLH任何一种都可能危及患儿生命，治疗很困难，需要肺炎和HLH兼顾。继发于感染的HLH治疗的过程是非常个体化的，是否上用VP16并不是一概而论，并不是哪一类一定上，哪一类一定不上，要根据患儿HLH和肺炎的病情来判断。
噬血细胞综合征之家病友提问（十一）：
儿童慢性活动性EB病毒感染为什么会出现EB病毒的持续复制？是否存在基因或免疫功能的缺陷才导致EB病毒复制？北京儿童医院针对CAEBV有几种治疗方案？CAEBV患儿是否必须造血干细胞移植才能治愈？
张蕊教授解答：
CAEBV的发病机制目前不清楚，有可能存在免疫缺陷或有一定的遗传背景。我们医院目前主要通过化疗+造血干细胞移植来治疗，具体方案要根据患儿病情来定，常用LDEP方案。目前国内外的文献都认为CAEBV需要做HSCT。
噬血细胞综合征之家病友提问（十二）：
儿童EB病毒相关的淋巴细胞增殖性疾病分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，细胞感染分为B、T、NK细胞感染。为什么个别Ⅰ—Ⅱ级的B、T感染儿童患者医生检查评估后，可以给予时间观察治疗？而针对T、NK细胞感染的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级儿童患者，医生都建议尽快移植？针对此类疾病的患儿，是否有统一的治疗方案？治疗方案是否倾向于采用淋巴瘤方案？此类患儿有仅通过化疗就治愈的吗？
张蕊教授解答：
EBV相关淋巴增殖性疾病范围很广，在CAEBV时病理学诊断把它分为I-III级，CAEBV发病率极低，目前对于该病的发生机制和治疗都没有定论，也没有统一方案，要根据患儿的具体病情来定，II-III级的病人需要积极治疗，I级的病人视临床情况决定。由于HSCT是一项花费大，风险高的治疗手段，是否HSCT以及移植的时机也要根据患儿的病情和家庭情况来定。
噬血细胞综合征之家病友提问（十三）：
儿童淋巴瘤合并噬血细胞综合征的治愈率如何？病友信息反馈北京儿童医院针对某些淋巴瘤合并噬血细胞综合征的患儿采用过PD-1治疗方案，请问PD-1治疗方案的应答效果如何？此类患儿在治疗病情缓解后，是否仍需要造血干细胞移植手术以治愈病情？
张蕊教授解答：
淋巴瘤合并HLH在我们医院淋巴瘤病房治疗，原则上此类HLH以治疗淋巴瘤为主，兼顾HLH治疗，此类淋巴瘤预后相对较差，是否需要HSCT也要根据患儿的病情和治疗反应。抗PD-1治疗目前只是在临床探索中。
噬血细胞综合征之家病友提问（十四）：
以噬血细胞综合征为首发症状的自身炎症性疾病，诊断标准是否和风湿免疫诊断标准相同？有哪些特别明显的诊断标准？此类患儿在疾病初期是否容易出现误诊？治疗方案有几种？后期治愈生存率如何？
张蕊教授解答：
由于这类病人起病是没有确诊自身炎症性疾病，我们医院目前使用2004方案来诊断，国际上对于明确风湿免疫性疾病相关HLH有不同的诊断指标，但不适用于以HLH为首发的病人。此类疾病特点是发热多伴皮疹，病初白细胞升高，以中性为主，CRP高，血沉快，早期诊断困难，需要与感染和肿瘤性疾病相鉴别。治疗方案比较个体化，需根据病情定，多数病人不需要VP16化疗，但部分病人HLH严重，激素和CSA治疗反应不佳也需要VP16化疗，预后相对EBV相关HLH较好。
噬血细胞综合征之家病友提问（十五）：
儿童风湿免疫引发的噬血细胞综合征诊断指标是什么？大多数此类患儿的治疗周期是多久时间？治疗效果如何？
张蕊教授解答：
如果在HLH出现前已经确诊风湿免疫性疾病，有专门的诊断标准，与HLH-2004方案不同，这些病人一般都在我院风湿免疫病房进行治疗，是以控制原发病为主，兼顾HLH治疗，此类疾病原发病的疗程通常比较长。
噬血细胞综合征之家病友提问（十六）：
为什么现在噬血细胞综合征的治疗方案不推荐2004化疗方案，北京相关医院基本都采用1994化疗方案。环孢素有什么副作用？是否会导致个别患儿加重病情？另外哪些类型的噬血细胞综合征又需要使用环孢素？
张蕊教授解答：
国际组织细胞协会前不久出台的研究结果显示二者对于患者的远期生存率影响不大，早期应用CSA可能会有高血压等并发症影响治疗，但没有文献提示CSA可以加重HLH病情。在HLH-1994方案仍然使用CSA。
噬血细胞综合征之家病友提问（十七）：
某些化疗效果不好的EB病毒感染噬血细胞综合征患儿，为什么服用鲁索替尼可以有效缓解病情？鲁索替尼的作用机制是什么？儿童患者服用鲁索替尼的时间是否必须6个月才能减停药？
张蕊教授解答：
鲁索替尼对HLH的治疗目前认为是通过抑制JAK通路降低细胞因子的分泌，目前该药用于HLH的治疗尚在探索中，临床需要有经验的医生指导使用，用法和疗程没有定论。
噬血细胞综合征之家病友提问（十八）：
有个别朗格汉斯细胞组织细胞增多症的患儿合并噬血细胞综合征，此类患儿应该先治疗哪种疾病？此类患儿是否属于罕见病情？后期康复效果如何？
张蕊教授解答：
需要治疗LCH为主，兼顾HLH。LCH本身就比较罕见，合并HLH是其中的少数，部分患儿预后不佳。
噬血细胞综合征之家病友提问（十九）：
家中三个孩子，老大老二先后诊断家族性原发噬血细胞综合征，第三个孩子患病的几率有多大？在健康的状态下能否查出相关致病问题？如果也有基因原发的问题，有没有治疗措施可以提前干预？此类家庭是否有医学方案避免此种情况的再次发生？第三代试管婴儿技术可否避免家族原发性噬血细胞综合征患儿的生孕？
张蕊教授解答：
从概率上来讲大概是1/4，不发病时也可以查基因，是否在没发病情况下HSCT目前有争议，需要参考前两个患病孩子的发病年龄和病情。第三代试管婴儿技术不了解。
噬血细胞综合征之家病友提问（二十）：
噬血细胞综合征的患儿在治疗期或恢复期被猫狗抓咬致伤，能否接种狂犬疫苗？相关疫苗是否有触发噬血的风险？噬血细胞综合征的患儿在化疗停药后，什么时候或什么情况下可以接种疫苗？造血干细胞移植后的患儿在什么时候或什么情况下可以接种疫苗？
张蕊教授解答：
这个问题比较复杂，需要要据病情和化疗后免疫功能恢复情况定，不能一概而论。目前在我的门诊没有发现治疗结束后接种疫苗触发HLH的。如果确定是被患有狂犬病的动物咬伤，冒着HLH复发的危险也要接种疫苗。
再次感谢张蕊教授您对于HLH和CAEBV患儿的关注和关心，特别是您对全国地方求诊病友加号的帮助值得我们病友们深感敬意，是急病友所急，救小病友于危难之中，完美诠释了大医精诚的仁心仁术。
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发表于 2019-6-15 11:02
发表于 2019-6-15 11:52
