转载 原创：王建秀
大家好！我叫PD-1。
在没有获得诺贝尔生理或医学奖之前，我刚刚小有名气。听说在中国，本土企业们都排队做实验，挤得头破血流，连做试验的患者都不够用了。
人们都认为我是治疗癌症的伟大新药，其实我只是T细胞上众多蛋白质中最普通的那一个，PD1抗体才是药。
Tasuku Honjo
Tasuku Honjo是日本杰出的免疫科学家。是他在芸芸众生中发现了我，才让我有机会在癌症治疗方面发挥巨大的作用。他因此也获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
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我出身于名门望族——免疫系统家族。说起我的的亲戚，那真是太多太多啦。
人类的红骨髓可以产生一种叫“造血干细胞”的神奇细胞。吹个牛也没关系，所有和血细胞有关的都是由他创造的。
造血干细胞可以分化出两类大类细胞。一类分为骨髓群系，一类属于淋巴群系。
骨髓群系里面的成员或许你们大家都听说过，单核细胞、巨噬细胞、嗜中性白血细胞、嗜碱性白血细胞、嗜酸性白血细胞、红血细胞、巨核细胞和血小板都是这类。
你们人类每次查血象的时候，都会看到这类细胞的数值，他们的变化代表了某些疾病。
好了，接下来就是淋巴群系。淋巴群系里面有很多功能不同的战士，有T细胞、B细胞、自然杀手细胞等等。
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B细胞自己不能直接杀敌，当他们发现敌情的时候就赶快发出暗号，呼叫T细胞干掉敌人。
他们可没有脸盲症，只要见到过一次坏蛋，就能给他们表上标记，让T细胞这个杀敌大将永久记住这些坏蛋。
T细胞呢，就像是挥舞刀剑的士兵，对前来侵犯者斩尽杀绝。
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因为癌症，你们认识了我。其实，我只是众多蛋白质中的最朴实无华的那个。
癌细胞是人类细胞可耻的叛徒，他们并不是外来侵入的敌人，因此能成功逃离T细胞的眼睛。
在T细胞的眼里，他们和正常细胞“长得非常像”。可实际上，癌细胞可以无限地增长、疯狂地蔓延，不受任何限制，还总从正常的组织中，把养分吸走。
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我和T细胞的关系太亲密了。
T细胞上会有很多蛋白质表达，其中一类呢就属于去杀杀杀的类型，另一类呢就是属于停停停的类型。
我就属于喊停停停类型的，要是没有我，T细胞就可能用力过度敌我不分，把自己的兄弟也当成敌人。
不得不说我们的人类细胞真是最奇妙和伟大的创造。这些杀杀杀和停停停的细胞相互制衡，让T细胞处于正常运作的状态。
可惜的是，人体的T细胞并不能很好地识别癌细胞，因为它可以使出很多障眼法，让T细胞误以为它是正常的细胞。
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我是怎么让癌细胞从T细胞眼皮底下逃走的呢？
我的全名叫做Programmed cell death-1 ，CD编号为CD279，属于CD28大家族里面的小成员。类似于我们五百年前是一家的道理。
CD28又是什么呢？T细胞上有许许多多叫做CD**的蛋白质，它们不同程度影响着T细胞工作。其中一个就叫做CD28。CD28就好像一个优雅和傲慢的指挥家，当它发出攻击信号的时候，T细胞就要开始战斗了。
CD28又有很多家族成员，我就是其中之一。不过，我经常会叛变，只要碰到癌细胞这个家伙，我就会发出停止进攻的信号。
大家还要知道，我并不是罪魁祸首。还有个和我名字相差无几的哥们，叫做PD-L1，在人类的正常细胞和癌细胞里面都可以找到它。
很多癌细胞上都有大量的PD-L1。这就是为什么很多癌症病人会检测PD-L1的表达程度。除了PD-L1，还有PD-L2，不过它并不常见。
我和PD-L1暗度陈仓，让癌细胞逃过了T细胞的攻击。
我们是怎么勾肩搭背的呢？坦白了吧！我和癌细胞上的PD-L1互相串联，一起给T细胞打call，可是它得到的信号是：这是自家兄弟，别动家伙啦！之后，T细胞就会放过这类细胞。
瞧见了没有，这就是癌细胞的厉害之处！
所以，你们给自己输入那么多攻击性的T细胞真的一点用都没有！因为，它根本看不见癌细胞啊……这是多么令人悲伤的事。
只要切断了我和PD-L1的联系，T细胞就从昏昏沉沉中觉醒，奋力攻击癌细胞。T细胞会惊呼：“哎妈！原来这家伙是个可恨的叛徒！”
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终于，在对付癌症方面，人类终于还是发明了一种新药，去中断我和PD-L1之间的联系，人们称这种新药为PD1检查点免疫制剂。
这些药有的是针对我的，有的是针对PD-L1的，但工作原理都是一样的，就是切断我们之间的联系。
它们都是人类目前治愈癌症最伟大的发明。百时施贵宝的Opdivo，默沙东的Keytruda，罗氏的Tecentriq，阿斯利康的Imfinzi，辉瑞的Bavencio,都属于这类新药。
为什么这种新药大受欢迎？因为它几乎是抗癌广谱药。举个例子，美国FDA批准K药的适应症有：宫颈癌，胃癌，霍奇金淋巴瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌，原发纵隔大B细胞淋巴瘤，鳞状细胞头颈癌，MSI-H和dMMR肿瘤和泌尿上皮癌。
当然，PD1也不是万能神药。比如，Keytruda 一线治疗非小细胞肺癌，不能包含EGFR和ALK突变。而且，PD1的起效率很低，只有20%。现在越来越多的研究正在考虑怎么把它们和化学疗法、放射疗法连用，甚至和CTLA-4检查点免疫制剂联合使用。
但是，我要小小地谦虚一下，PD1抗体并不是免疫治疗检查点免疫制剂里面的唯一。
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我还有一个远方亲戚，名字叫做CTLA-4。在CD**的家谱里面，又叫做CD152。
美国医学教授James P. Allison发现了它的工作机制，这位教授也获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
James P. Allison
CTLA-4 会和CD家族的CD80、CD86共同联手，给T细胞放出“关”的信号。CD80又叫做B7-1，CD86又叫做CD28LG2、B7-2。
刚才说过了，CTLA-4和CD28同源。当CD28被激活的时候，CTLA-4这个远房亲戚和就是告诉T细胞要刹车了。
BMS公司于2011年4月批准的新药Ipilimumab（Yervoy），也就是伊匹单抗。
它能打断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。目前获批的适应症有：结直肠癌、黑色素瘤和肾癌。
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这就是我的故事。癌症免疫治疗的时代已经来临，尽管它还非常年轻。感谢这些伟大的科学家发现我，希望新药研发越来越好～
参考文献： The role of PD-1 regulating T-cell immunity. Natianal Cancer Institute
本文作者 王建秀
作者简介：
自由写作和观察者。6年医疗媒体从业经验，关注医疗改革、药品招采改革、社会办医、医生自由执业和创业等领域。
财新传媒旗下健康点副主编，奇点网医疗服务组主编，健康界要闻频道副主编。曾参加2016年“三方五家”医改报告的部分访谈和写作，即世界银行、世界卫生组织和中国财政部、国家卫生计生委、人力资源和社会保障部历时2年出台的报告。曾系统走访20多家民营医院，系统了解当下社会办医发展的瓶颈和困难。
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发表于 2018-10-13 09:49
发表于 2018-10-13 14:41
