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最近在论坛里发了一系列关于基因的文章，希望能够给大家一点帮助。断断续续写了有一个月了吧。不是我懒，是我真的知道的不多。有时候真羡慕那些每天更新网络小说的人。在这个过程中，总感到有的地方表达不清楚，缺少点什么。今天在群里又讨论了基因编辑婴儿的话题，下面这段话，我个人的一些看法，回过头来补发到这里，给大家共享。这可能是我这个论坛里很少正儿八经的说话吧。你们先看看这个，然后再去看那几篇吹牛的东西吧。
有人愿意从头看就从头看，懒人可以只看红色部分。
自从我家小娃娃去年4月底生病以来，我本着一个闷骚理工男啥都想搞明白的死磕精神，读了好多关于医学方面的书，总想弄明白这个病是怎么来的。
有一次和我同学的医学博士媳妇聊天，她告诉我，不要对医学抱有太多的期望？我听后很是吃惊。
她给我说，比如我们知道的病毒，人类攻克了哪个了？连个感冒病毒的疫苗都赶不上感冒病毒的变种快。艾滋病毒攻克了吗？乙肝病毒攻克了吗？EB病毒攻克了吗？（这是我第一听说EB病毒）。这么多年，人类也就攻克了个天花，还是靠牛的功劳。人类滥用抗生素，一代比一代升级，现在都顶级抗生素了，还是拿病菌没有办法。你知道你家娃娃这个病为什么叫噬血细胞综合征吗？而不是叫什么病，什么症，病症的症，而叫长征的征？
我茫然。。。。。。
但凡在医学中叫什么征的，就是还没有搞明白是什么原因的。博士给我解释，因为大家搞不明白其发病真正原理，一大堆症状理不清道不明，干脆罗列到一起，所以搞了一个什么什么征，很高大上的样子吧，其实就是还没弄明白。你见过什么感冒征吗？你听过什么断腿征吗？没有吧，因为感冒就是感冒病毒引起的，断腿就是断腿了。清清楚楚，一目了然。我们一听到什么征就头大，比如重症急性呼吸综合征，比如获得性免疫缺陷综合征，都是如此。
呼吸综合征？给他吸氧啊。我说
哪有这么简单啊，这么简单就好了。国家会给你发个大奖的，别的不说，几百万都是少的。重症急性呼吸综合征，SARS，非典。获得性免疫缺陷综合征，AIDS，艾滋病。是不是很头疼？博士对我说。
真的听了博士一席话，吓得我都不敢呼吸了。
后来，我也看了好多医学方面的书，关注了不少前沿的公众号，才对博士的一席话深以为然。 特别是基因方面的一些研究，更是如此吧。
尽管从上世纪的80年代中期就开始人类基因组计划，并且在2003年发布了人类基因图谱，到现在的2019你那已经过去了大概35年了，但是人类对于我们身上这部“天书”的认知还远远不够。
人类的23对染色体上，大概3，200，000,000亿对碱基（不用数了，我帮你们数好了，一共有8个零,32亿），这其中，被人类识别出来的基因有大概25000个左右。这25000个基因大概包含有5%左右的碱基对。在这5%中，还尚有3%左右的碱基只知道其顺序，不太清楚其作用。就是说人类现在虽然搞明白的大概就是这32亿碱基的顺序，但是大概有97%左右的碱基作用没有弄明白。当人类面对这些未知的天书密码时，那是相当的一脸懵逼啊。于是干脆也学了综合征的办法，统一一言谓之“垃圾DNA”。但这些到底是不是垃圾呢，是不是真的没有用处，是不是还包含我们没有识别出来的基因，都不清楚。所以对基因的认知，任重道远。
再说我们的基因报告。形成报告的顺序大概是这的。
1、 针对已知噬血基因的编码蛋白质的那几段碱基（外显子）进行探测。
2、 和这些噬血基因已知的并且认为是健康的基因序列进行对比。 （这两步得到的数据一般来讲没有1个G，也有上百兆。）
3、 找出这些基因中碱基的变化点，筛选其中认为可能有害的基因突变。 （ 其数据如果做成EXCEl文件，大概几百Kb是有了，打印出来能有几十页或上百页。）
4、 在将这些变化点和基因数据库里的记录和已经发表的文献进行对比。或将这些变化点利用软件进行分析是否影响蛋白质的翻译。
5、 然后形成我们看到的那几张纸的报告。 （到我们手里顶多有10页。）
这里面有几个问题需要思考
1、 噬血基因，是已知的噬血基因。就是这些基因有问题，肯定能够导致噬血的发生。一般公认的大概有14条基因。有的基因检查机构就、只做这14条，有的机构做的可能多些，能做到30条左右。问题是，除了这14条或30条，还有没有其他和噬血相关的基因存在呢？不知道。在扩大点，除了我们知道的着25000左右的基因，还有没有没识别出来的基因和噬血相关呢？我们也不知道到。
2、 关于基因数据库。由于我国在基因方面研究较晚，我们查考的数据库大多都是国外的。国外的人种和我们还是有区别的。他们的致病基因点位和我们是否完全一致，也不好确定。我们和日韩人种比较接近，日本着方面比我们研究要先进一些，不承认不行。所以在基因库里，东亚的一些报告对我们参考价值还是很大的。
3、 关于基因数据库的容量和数据更新问题。由于每个检查机构寻找对比数据库不同，可能会导致漏检漏报问题。比如某个碱基变异在数据库A、B、C没有收录，在数据库D有收录。如果不对比数据库D，可能就会误报告没有该点位致病的报道。
4、 还有文献问题，比如文献发表的时间，当时可能对某个变异认知不够，认为它没有问题，现在对它认知有了一定了解，可能会有问题。但是我们如果只对比到了当时的文献，可能也会误报。
5、 在筛选时的标准是什么？一般认为同义突变不会致病，大部分报告会删掉不报告。人群携带率超过0.01的一般也不会报告。这样可能又会误删一些基因突变。
6、 蛋白软件预测蛋白功能，我不了解，不多说。但总觉得这个预测大概也有个准确率问题。
所以，说了这么多，关于基因报告，只能是求证，而不能求实。
什么意思呢？就是检查出的这些变异，只能通过以往的该点位的变异在数据库的记录和文献的记录来进行判断是否有害。如果有记录，可能证明真的有害。如果没有记录相关的点位突变，可能真的没有，也可能是误判错判。这部分可能无法证实是否是和噬血相关。 现在，国内基因检测机构如雨后春笋，鱼龙混杂。大部分都只做检测，筛查，做基因报告解读的几乎没有。种种原因，这个结论不好明确的得出。一方面基因了解真的不是很透彻，另一方面需要结合临床表现来判断。是不是大家看报告都有这个感觉，结论部分基本都是不明确，要结合临床呢。还有一点就是很多公司根本就没有这个方面的人来详细解读报告的这个人，他们想反正报告出来了，如何看交给医生了。就好像是血常规一样，检验科只管出数据，至于代表什么找医生看去吧。关键医生看个血常规能明白，看基因报告还真的达不到一定水平解答不明白。
以我家娃娃为例，刚发病时什么都不懂，整个人都蒙了。医生让做基因检查，那就做吧。第一次做出来说不是基因问题，放心了，那就安心治疗吧。治疗了2个月，噬血好了。但是停药就发烧。后来转院，医生找不到原因，说再做基因检查。我说做过了，那会我才想到要仔细看看我们基因报告。于是打电话要我们家报告的基础数据，结果要来一个Excel文档，结果有400多K，足足有800多个变异。吓得我都不行了，赶紧给基因公司打电话，要求给我逐条解答。人家根本不怎么鸟我，那会我才知道，我们家做的不是14条基因，也不是30几条，而是已知的所有基因（25000条）的外显子的检查。谁有功夫给我一条一条的说啊？后来我问为什么只有500左右的基因列出来了呢？对方给我说，列出来的只是筛查的他们公司认为可能有害的变音，还有一部分原始数据没有给我。我死皮赖脸的要，他说要给他个U盘寄给我。U盘，我还确认他是不是说错了，确定不是邮箱或微信什么的？结果人家说，给他个16G的U盘。最后，他给我寄来了数据，整整有12个G。
现在想想，感觉挺扯淡的，一个报告12G的原始数据，找到变异点，而且是经过删选的变异点，做成EXCEL文件有400多K，我打印了足足100多页。然后他们又从这400多k的数据中总结了3张最终报告发给我。你说这个准确度到底有多高呢？我拿报告给医生看，那12个G报告需要专业软件打开，没有软件，打不开，看不了。那400多K的说看不懂，那3页的说内容太少没有意义。非得要我在做一个基因检查。那会儿孩子反复发烧，我们也着急。加上我家报告从上海做的，周围都从金域、迈基诺居多，我也担心是不是检测公司不好，（现在在群里论坛里那么久，就没见着有一个和我们家时同一公司。）没办法，又重新做了一个基因报告，是关于噬血和免疫方面的，大概有100多个基因吧。因为那会儿我们开始怀疑我们家娃娃是免疫方面的病了。要是现在，我从那12G里给他们巴拉也能巴拉出来他们想要的东西。没文化就是受制于人啊。与此同时，12G的报告通过另一个医生找到她美国的导师帮忙解读。美国解读和第二份报告几乎同时出的结果。结论不是原发噬血，也不是免疫系统有问题。这下是真的放心了，既然排除了基因原发，那就好好找其他原发原因吧，再次安心治疗。
但是后来的2个月，激素一停就发烧，激素用了就好。反反复复，知道最后一次发烧，我就没上激素，烧了就上退烧药，一直大概拖了有半个月，孩子手肿了。现在写到这些，想到当时还在发烧受罪，我还是落泪了。幸好遇到了吴凤岐主任，诊断为幼年特发性关节炎，白介素6高。用了生物制剂雅美罗，现在稳定治疗中。
现在回头再想想，这个白介素6怎么就高了？什么病毒，细菌感染的啥也没查到，难道真不是基因问题引起的吗？这500多条基因800多个变异和这个关节炎到底有没有关系？如果有，是那一个或哪几个呢？没有人能够给我说清楚，说明白。我只能祈祷，雅美罗停掉后，还我一个活泼可爱健康的丫头。
我在求医时，曾经跑到某医院去，看到他们有本医院内部资料说，现在对于噬血基因检查，大概有50%的基因原发问题是检查不出来的，我想其他病也是这样吧。所以，到底是不是原发，除了基因检查报告可以参考之外，还要结合其他检查以及症状表现综合判断，需要有有经验的医生综合判断。如果真是基因问题，从某种意义上来讲反而是件好事。那就不折腾，老老实实创造条件移植，总比找不到原因每天提心吊胆强。如果从报告上看不出来是基因问题，也不能掉以轻心，还是需要配合主治，好好治疗的。
基因这个学科，还是那句话，任重道远。咱们也管不了那么多，还是跟着我吹牛，争取能看懂报告里的内容吧。
今天真的没有吹牛，是一本正经的说。
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发表于 2019-2-12 21:50
