2017-03-07 10:24 周小鸽，谢建兰，郑媛媛（首都医科大学附属北京友谊医院病理科）张燕林（首都医科大学良乡教学医院病理科）黄雨华（中山大学肿瘤防治中心病理科）李文生（陕西省人民医院病理科）陈浩（中国医学科学院皮肤病医院病理科）刘芳（中山大学附属佛山医院病理科）潘华雄（华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科）韦萍（Department of Pathology，University of Califormia，San Diego，U S A）王哲（第四军医大学西京医院病理科）胡余昌（三峡大学第一临床医学院/宜昌市中心人民医院病 《中华病理学杂志》
摘要
近年来，有关EB病毒(EBV)相关淋巴组织增殖性疾病(LPD)的文章越来越多，EBV+LPD被使用越来越广。然而，其中所指的含义却不尽相同，由此引发了理解的困惑和交流的障碍。为此，我们通过文献复习和实际病例观察对EBV+LPD的概念进行梳理和澄清，并阐述我们对EBV+LPD的理解和认识。总体而言，目前主流观点认为，EBV+LPD是指EBV感染的一组具有谱系的淋巴组织疾病，其中包括增生性、交界性、肿瘤性疾病。根据这个概念，EBV+LPD不包括传染性单核细胞增多症(IM)和急性重症EBV感染(EBV+嗜血细胞综合征、爆发性IM、致死性IM、爆发性EBV+T－LPD等)，也不包括已经明确命名的EBV+淋巴瘤(如结外NK/T细胞淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等)。EBV+LPD目前包括：(1)EBV+B细胞－LPD：淋巴瘤样肉芽肿、EBV+免疫缺陷相关LPD、慢性活动性EBV感染(CAEBV)－B细胞型、老年性EBV+B细胞－LPD等。(2)EBV+T/NK细胞－LPD：CAEBV－T/NK细胞型、种痘样水疱病、蚊叮超敏反应等。根据EBV+T/NK细胞－LPD的发展进程，通常可分为1级、2级和3级三个级别。第1级为增生性疾病，第2级为交界性疾病，第3级为肿瘤性疾病。EBV+LPD不同于单纯的增生性疾病(如IM)但又有重叠，也不同于典型的肿瘤性疾病(如NK/T细胞淋巴瘤)但也有重叠。临床上提高警惕，尽早识别与EBV+LPD相关的严重并发症发生的苗头，从而及时避免严重并发症的发生，以及在并发症发生后积极治疗挽救生命，应作为管控这类疾病更重要的任务。
正文
EB病毒相关淋巴组织增殖性疾病的英文原文是Epstein－Barr virus associated lymphoproliferative disorders。由于EB病毒感染了淋巴细胞，并能在体内检测到EB病毒的存在，所以英文也常用Epstein－Barr virus positive lymphoproliferative disorders(EBV+LPD)来表述，二者含义相通。近年越来越多的文章使用这个名称，其所指含义却越来越混乱。比如，有的用于增生性疾病，如传染性单核细胞增多症(IM)[1,2]，有的用于肿瘤性疾病(如Burkitt淋巴瘤等)[3,4]，也有的用于从增生到交界再到肿瘤的谱系性疾病[如慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)]，即病程超过3~6个月、检测出EBV蛋白或核酸、排除其他慢性病[5]。国际上曾试图对其进行规范，但仍未形成共识[6]。鉴于目前有关"EBV+LPD"的概念比较混乱，已经妨碍了人们的正常理解和相互交流。因此，有必要对此进行梳理和澄清。我们着重阐述作者对EBV+LPD的理解和认识。
EBV+LPD中的EBV好理解，没有混淆，造成混淆的主要是LPD以及与此相关EBV阳性的具体疾病。因此，首先需要澄清的是LPD。LPD是lymphoproliferative disorders的缩写，其中的lympho是指淋巴细胞或淋巴组织，disorder是指疾病，而proliferative则是需要澄清的关键。Proliferative是形容词，它的动词是proliferate，名词是proliferation。Dorland医学诠释词典(Dorland′s illustrated medical dictionary)是这样解释proliferate：to grow by the reproduction of similar cells (通过相似细胞的复制而生长)。是这样解释proliferation：the reproduction or multiplication of similar forms, especially of cells and cysts(特指相似细胞和囊泡的复制或倍增)。由此看来，proliferation有两个含义，一是相似细胞，二是复制或倍增。复制和倍增容易理解，不容易混淆。而相似细胞可以理解为指同一类细胞，如淋巴细胞，但肯定不应该指混杂的多种细胞，如淋巴细胞、组织细胞、粒细胞等混杂的状态。这些相似的细胞是否都起源于同一个细胞克隆，单从字面上得不出明确的信息。为此，有作者将其理解为克隆性生长[3,7]，也有作者理解为包括多克隆、寡克隆和单克隆生长[8]。目前尚无统一的答案。同样，proliferation也未指明细胞的性质(良性或恶性)。如果要确定细胞的性质，除了有细胞数量的增多，还要看细胞的异型性和细胞的生物学行为(如浸润性、破坏性和转移性)。由此看来，如果从广义来理解lymphoproliferative disorders，似乎既可以用于增生性疾病也可以用于肿瘤性疾病。也就能理解为什么有的作者用于增生性疾病，有的作者用于肿瘤性疾病。不过，它不同于hyperplasia(增生)，hyperplasia通常只被用于良性增生。
然而，从WHO分类中已经明确的一些疾病来看，lymphoproliferative disorders多指具有增生性、交界性和肿瘤性谱系的疾病，其中包含了同类细胞的多克隆、寡克隆/部分病例单克隆、单克隆生长。比如，免疫缺陷相关淋巴组织增殖性疾病包括了早期的反应性病变(多/寡单克隆)、多形性病变(部分病例单克隆)、单形性病变(单克隆)[8]。淋巴瘤样肉芽肿(具有血管中心和血管破坏的EBV+B细胞淋巴组织增殖性疾病)包括了3级：1级(多形性病变/多克隆)、2级(多形性病变/部分单克隆)、3级(多或单形性/单克隆)[9]。原发皮肤CD30+T细胞淋巴组织增殖性疾病也包括了恶性潜能未定的淋巴瘤样丘疹病(部分单克隆/良性临床过程)、交界性病例(从临床和病理均无法确定是淋巴瘤样丘疹病或原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤的病例)、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤(单克隆)[10]。另外，虽然儿童EBV+T－LPD(包括了儿童系统性EBV+T－LPD和种痘水疱病样淋巴瘤)被明确认定为淋巴瘤(其ICD－O编码分别是9724/3和7925/3)，但是，同年(2008年9月8—9日)在美国召开的关于EBV相关淋巴组织疾病的多学科研讨会上(其中包括撰写WHO分类中儿童EBV+T－LPD的三位作者)达成共识，认为EBV+LPD分为B细胞和T/NK细胞两类，每类都由不同克隆(多克隆、寡克隆、单克隆)性的谱系疾病构成[11]。
另外，从一些具有影响力较大的文献来看，lymphoproliferative disorder也是指具增生性、交界性和肿瘤性谱系的疾病。如2008年Ohshima等[12]根据形态和细胞克隆性对EBV+T/NK－LPD进行了分类和分级。A类：A1级(多形性/多克隆)、A2级(多形性/单克隆)、A3级(单形性/单克隆)；B类(单形性/单克隆)。A类具有慢性活动性的临床过程(与CAEBV有关或相对应)；而B类的特征则呈爆发性临床表现(它可以起自于初次EBV感染之后，也可以继发于CAEBV)。还有，2011年Dojcinov等[13]将西方老年性EBV+LPD分成了4组：反应性淋巴组织增生(多克隆为主)、多形性结外LPD(多克隆为主)、多形性结内LPD(单克隆为主)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(单克隆为主)。
综上所述，多数主流观点认为EBV+LPD是指EBV阳性的具有谱系的一组淋巴组织疾病，其中包括增生性、交界性、肿瘤性疾病。按照这样的概念来理解，EBV+LPD应该包括：(1)EBV+B细胞－LPD：淋巴瘤样肉芽肿、EBV+免疫缺陷相关LPD、CAEBV－B细胞型、老年性EBV+LPD等。(2)EBV+T/NK细胞－LPD：CAEBV－T/NK细胞型、种痘样水疱病、蚊叮超敏反应等。而不应该包括EBV+嗜血细胞综合征(EBV+HLH)、Ohshima分类中的B类、爆发性IM、致死性IM、爆发性EBV+T－LPD等急性突发性、病程短、病情严重的EBV+淋巴组织疾病。因为这些疾病在诊断时绝大多数都是单克隆性疾病，并无疾病谱。也不应该包括已经明确的EBV相关淋巴瘤(如Burkitt淋巴瘤、NK/T淋巴瘤、HL等)。按照同样的概念来理解，2008年WHO分类中的"儿童EBV+T－LPD"并不完全符合EBV+LPD的完整概念[4]，因为，其中所包括的两个疾病"儿童系统性EBV+T－LPD"和"种痘水疱病样淋巴瘤"都被认定为淋巴瘤(ICD－O编码分别是9724/3和7925/3)，而并非谱系疾病。但是，由于其中具有一定复杂性，因此，需要分别进行深入分析。
1．儿童系统性EBV+T－LPD：
被认定为恶性肿瘤，是一种威胁儿童和年轻成人生命的疾病。其特征是感染EBV的细胞毒性T细胞呈克隆性增殖，通常在几天到几周的时间里疾病迅速发展到多器官衰竭、脓毒血症，甚至死亡[4]。这种病包括两种起病方式：突然急性起病、病情迅速进展(包括儿童爆发性EBV+T－LPD、散发的致死性IM、中国台湾儿童爆发性嗜血细胞综合征、日本致死性EBV相关嗜血细胞综合征、Ohshima分类中的B类)，我们建议将这种情况称为"急性重症EBV感染"。在慢性活动性EBV感染基础上病情迅速加重(我们建议称为"重症CAEBV")。前者起病急，起病时即为单克隆性，无多克隆和寡克隆阶段。因此，不符合LPD的概念。后者(慢活性加重者)起源于CAEBV，主要是克隆性阶段的CAEBV，相当于起源于Ohshima的EBV+T－LPD分类中的A2级和A3级，因此，符合LPD的概念。由此看来，"儿童系统性EBV+T－LPD"并非都是LPD。另外，儿童系统性EBV+T－LPD被认定为恶性肿瘤，这对于起源于CAEBV的病例容易理解，因为它有基础疾病的形态异型和单克隆性。但是，起源于急性重症EBV感染的病例是否一定就是肿瘤？我们认为WHO将其定为肿瘤的依据有两点，一点是单克隆，另一点是几乎所有患者都迅速死亡了。其实仅依据这两点来确定肿瘤，稍显力度不够。虽然已知的急性EBV感染(IM/B细胞型)均为多克隆，且在短期内自愈[14]。但是单克隆并不等同于肿瘤，这也有文献资料支持[15]。另外，死亡并非全部由肿瘤引起，很多感染性疾病都可以导致死亡，何况这组急性病例中绝大多数是死于严重的并发症，如嗜血细胞综合征(有的病例本身就是这种病)、弥漫性血管内凝血、多器官功能衰竭等。再者，肿瘤能在这样短的时间内迅速发生吗？对此，其作者引用免疫缺陷相关淋巴组织增殖性疾病中可见到短期内出现肿瘤的现象来解释这个疑问[16]。尽管如此，我们有一组尚未发表的急性重症EBV感染病例资料显示，多数患者(6/7例)没有经过化疗也都痊愈并存活，其中4/7病例检测呈单克隆。韩国也有1例重症患者仅按HLH2004方案治疗后存活的报道[17]，而其他接受强力化疗的患者全部死亡。这些资料表明，这些急性重症EBV感染病例可能不一定是肿瘤(尽管呈单克隆)，或并不全是肿瘤。新近的资料显示，WHO淋巴瘤分类2016年修订版中[18]，对儿童EBV+T/NK－LPD做了重新界定，它包括CAEBV和儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤，不再用原来的"儿童系统性EBV+T－LPD"名称。CAEBV是相对惰性的疾病，临床表现多种多样，包括了呈局限性病变的种痘水疱病样LPD和蚊虫叮咬超敏反应，以及呈系统性表现(发热、肝脾淋巴结肿大/皮疹)的疾病。儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤具有爆发性临床过程并常表现出HLH。急性EBV+HLH不再考虑为肿瘤，它对HLH2004方案治疗反应良好。
2．种痘水疱病样淋巴瘤：
包括了日晒和蚊虫叮咬后出现皮肤水疱表现的两种EBV+T细胞疾病。虽然它们被放入了"儿童EBV+T－LPD"，但WHO分类是特指具有克隆性阶段的EBV+T－LPD病例，只将这部分定义为肿瘤。并未将所有种痘样水疱病和蚊叮超敏反应定义为肿瘤，仍然保留了种痘水疱病样T－LPD(图1,图2,图3,图4)和蚊叮超敏反应T/NK－LPD[11]。根据上述概念，EBV+LPD既不同于典型的良性反应性增生，也不同于典型的EBV相关淋巴瘤，但与二者都有不同程度的重叠。这两个重叠区是目前病理诊断 的难点，将其区分开不太容易，在诊断时需要更多的结合临床信息，进行综合分析。比如，(1)IM与EBV+LPD早期病变的区别，它们在形态上都为多形性，细胞都无克隆性(或许少数病例有克隆性)，此时，临床信息具有重要的参考意义。当患者起病急、病程短(1个月左右)，更倾向于IM；当患者的相关症状反复出现并超过3~6个月，更多考虑为EBV+LPD。如果患者病程在1~3个月之间时，目前就不能区别。对此，建议处理的办法是，诊断为"符合IM，但不除外EBV+LPD早期改变，建议对症治疗并观察随访"。(2)EBV+T/NK－LPD与NK/T细胞淋巴瘤的区别，它们在形态、免疫表型、分子遗传上目前都无法区别，而此时的临床信息具有决定性作用。前者是系统性疾病，从发病起就有全身症状或异常检查结果，并且反复数月甚至数年，逐渐加重；而后者往往以局部病变起病，然后进行性加重并扩散至全身。至于当EBV+T/NK－LPD达到3级成为肿瘤时二者是否还值得区分尚无定论，值得研究。EBV+LPD既然是一个从增生到肿瘤的疾病谱系，那么区分良恶性的界限在哪里、区分的标准是什么？这些问题关系重大，直接涉及治疗方式的选择，即是对症治疗还是抗肿瘤治疗，如化疗或放疗等，临床医师对此非常关切。根据Ohshima的分级方法[12]，1级是增生(多形性/多克隆)、2级是交界(多形性/单克隆)、3级是肿瘤(单形性/单克隆)。这个分级看似简洁而明确，但实际情况更为复杂。因为有不少患者病理为2级时，其临床表现已很严重，临床医师有理由认为从临床上看已经到肿瘤阶段；相反，有的患者在病理上已经达到3级，但临床情况仍然平稳，进展缓慢，不符合典型的肿瘤表现。因此，判断EBV+LPD的级别或良恶性不能仅仅根据形态和细胞克隆性，而是要综合所有信息，还应包括免疫表型和临床表现，特别是临床表现在EBV+LPD的诊断中尤为重要。
对EB病毒相关淋巴组织增殖性疾病的理解和认识
图1~4种痘水疱病样T细胞淋巴组织增殖性疾病(T－LPD)
图1 面部散在皮疹、水泡、瘢痕
图2 表皮与真皮之间水泡，真皮层散在和灶状淋巴细胞浸润 HE 高倍放大
图3 真皮层皮肤附属器和血管周围大量CD3阳性细胞浸润，细胞轻度异型 EnVision法 高倍放大
图4 真皮层内大量EBER阳性淋巴细胞 原位杂交 高倍放大
需要特别说明和强调的是，对待EBV+LPD，无论它们是良性还是恶性，判定其疾病性质不是最重要的，最重要的是临床如何尽早识别严重并发症可能发生的苗头，从而及时避免其发生，以及一旦发生后如何积极治疗挽救生命。我们的病例[19,20]和其他的资料显示[6]，无论1级、2级还是3级的EBV+LPD，各个级别的病死率都很高，其病死率没有显著性差异。由于并发症是系统性疾病，全身多个器官已受到累及，强力的化疗有可能因各种并发症而加速各器官功能的衰竭，增加死亡的风险。相对温和的化疗(如VP16和门冬酰胺酶等)用于杀灭过度增殖的EBV+淋巴细胞可能成为值得关注的治疗方案。
小结：EBV+LPD是指EBV感染的一组具有谱系的淋巴组织疾病，其中包括增生性、交界性、肿瘤性疾病。不包括IM和急性重症EBV感染，也不包括已经明确命名的EBV+淋巴瘤(如结外NK/T细胞淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等)。目前包括：(1)EBV+B细胞－LPD：淋巴瘤样肉芽肿、EBV+免疫缺陷相关LPD、CAEBV－B细胞型、老年性EBV+LPD等。(2)EBV+T/NK细胞－LPD：CAEBV－T/NK细胞型、种痘样水疱病、蚊叮超敏反应等。根据这组疾病的发展进程通常可分为1级、2级和3级三个级别。第1级为增生性疾病，第2级为交界性疾病，第3级为肿瘤性疾病。EBV+LPD不同于单纯的增生性疾病(如IM)但又有重叠，也不同于典型的肿瘤性疾病(如NK/T细胞淋巴瘤)但也有重叠。临床上提高警惕，及时避免严重并发症的发生，及在并发症发生后积极治疗挽救生命，应作为管控这类疾病更重要的任务。
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责任编辑：晨凫
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发表于 2019-1-31 16:15
