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李帅全1 赵雪莲1 王西阁1 赵蕴卿1 魏园玉2 郑州大学第三附属医院小儿血液科，郑州 450052；郑州大学第三附属医院检验科，郑州 450052 通信作者：李帅全
（ 本文用于噬血细胞综合征最新的科普知识，如有侵权，请联系删除 ）
【摘要】 1岁4月龄患儿以发热起病，临床表现为肝脾肿大、淋巴结肿大，外周血异型淋巴细胞比例 0.26，存在贫血、血小板降低、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯、铁蛋白升高、可溶性 CD25升高、EB病毒感染，同时有高T淋巴细胞血症，诊断为传染性单核细胞增多症继发噬血细胞综合征，给予甲泼尼龙、人免疫球蛋白、更昔洛韦抗病毒对症治疗，8周后疗效评估达完全应答，未行维持治疗，随访1年无复发。
患儿 女，1 岁 4 月龄，因“发热 6 d”于 2019 年 11 月入郑州大学第三附属医院小儿血液科。患儿6 d前出现发热，每天 1~2 次热锋（39.0~39.3 ℃），无咳嗽、呕吐、腹泻、皮疹、抽搐等症状，发热第 2 天查血常规白细胞计数 27.0×109/L，抗感染治疗效果欠佳，入院当天外院查血常规白细胞计数140.0×109/L。患儿既往健康，个人史、出生史、家族史无特殊。
入院体格检查：体温 37.0 ℃，脉搏 112 次/min，呼吸24次/min，体重 9.00 kg。神志清，精神差，全身皮肤黏膜苍白，颈部散在瘀斑，双侧颈部可触及数个黄豆大小淋巴结，质韧，与周围组织粘连，不可推动，余腋窝、腹股沟未触及淋巴结。心肺查体未见异常。腹软，肝脏肋下3 cm，脾脏肋下3 cm。神经系统检查阴性。
辅助检查（括号内为参考值范围）：血常规示白细胞计数 130.8×109/L（3.5×109~12.0×109/L），淋 巴 细 胞 比 例0.916（0.200~0.500），中性粒细胞比例 0.06（0.400~0.750），中性粒细胞计数 8.3×109/L（1.8×109~6.3×109/L），血红蛋白95 g/L（110~170 g/L），血小板计数 75×109/L（125×109~350×109/L）。 C 反 应 蛋 白 5.5 mg/L（0~10 mg/L），降 钙 素 原0.3 μg/L（0~0.5 μg/L）。外周血细胞形态分析示异型淋巴细胞比例 0.26。凝血 6 项示纤维蛋白原 0.6 g/L（2.0~4.0 g/L），余正常范围。血生化示丙氨酸转氨酶 132 U/L（0~40 U/L），天冬氨酸转氨酶 114 U/L（0~40 U/L），乳酸脱氢酶 1 970 U/L（120~250 U/L），羟丁酸脱氢酶 1 751 U/L（80~220 U/L），尿酸 404 μmol/L（150~360 μmol/L），甘 油 三 酯 4.22 mmol/L（0.40~1.86 mmol/L），铁蛋白3 680 μg/L（10~291 μg/L）；淋巴细胞亚群分析示总 T淋巴细胞 0.984（0.476~0.770），辅助性T 淋 巴 细 胞 0.015（0.208~0.474），抑 制 性 T 淋 巴 细 胞0.976（0.128~0.364），CD4+/CD8+ 0（0.7~2.3），B 淋 巴 细 胞0.011（0.095~0.342），NK细胞0.004（0.030~0.225）。NK细胞活性22.1%（≥15.1%）；可溶性CD25 28 168 ng/L（<6 400 ng/L）；EB 病毒核酸载量（Epstein‑Barr virus DNA，EBV‑DNA）5.01×108 拷 贝/L（ <5.0×105 拷 贝/L）。 EB 病 毒 衣 壳 抗 原（Epstein‑Barr virus capsid antigen，EBV‑CA）IgM 阳性。骨髓涂片学示异型淋巴细胞比例 0.16，余未见其他异常（图 1）。
骨髓免疫分型未见急性白血病异常免疫分型，淋巴细胞占有核细胞总数的 0.70，NK 细胞、B 细胞未见异常，T 细胞占淋巴细胞的 0.95，CD4+/CD8+ 0.03，免 疫 表 型为 CD34- ，CD3+ ，CD2+ ，CD8+ ，HLA‑DR+ ，CD5 和CD7 表 达 缺 失 ，CD16- ，CD56- ，CD57+ 极 少 量 ，TCRαβ+，TCRγδ-。急性淋巴细胞白血病常见融合基因筛查阴性。高通量测序（包含家族性 HLH相关基因及免疫缺陷、淋巴细胞增殖相关基因共 63 个基因）示家族性噬血细胞综合征相关基因如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、SH2D1A、RAB27A、AP3B1、LYST等均阴性。染色体核型分析 46，XX。超声示肝肿大，下缘于肋缘下 47 mm，脾大，下缘于肋缘下 16 mm，脾血窦开放，颈部淋巴结大，未见结构异常。头颅CT平扫未见异常；胸部CT示两肺纹理增重，右侧少量胸腔积液；腹部 CT 示肝脾增大，胆囊窝积液，腹腔积液。
入院后高度可疑急性白血病，临时应用羟基脲进行肿瘤减积和预防白细胞瘀滞，并予水化、碱化治疗，及给予保肝、补充纤维蛋白原等对症治疗，入院第 2 天白细胞计数55.6×109/L，入院第3天降为9.8×109/L，停用羟基脲。患儿存在发热、颈淋巴结肿大、肝脏脾脏肿大，EBV‑CA‑IgM 阳性，EBV‑DNA 明显增高，外周血异型淋巴细胞比例>0.10，骨髓形态学和免疫分型排除急性白血病，且符合HLH 2004诊断标 准 8 条 中 的 5 条 ，诊 断 为 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症（infectious mononucleosis，IM）继发 EB病毒感染相关性噬血细 胞 综 合 征（Epstein‑Barr virus‑related hemophagocyticlymphohistiocytosis，EBV‑HLH），于入院第3天给予地塞米松10 mg/（d·m2）、人免疫球蛋白（2 g/kg）及更昔洛韦抗病毒、改善肝功能等对症治疗，应用地塞米松后患儿烦躁明显，改用等量甲泼尼龙琥珀酸钠，因家属担心依托泊苷继发第二肿瘤等不良反应，暂缓应用依托泊苷。治疗 2 周后评估疗效为部分应答，继续给予减量应用激素及抗病毒治疗。治疗4周后 EB 病毒转阴，继续减量应用激素。甲泼尼龙总疗程治疗8周后评估无发热及肝脾肿大，血常规三系正常，铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原、可溶性 CD25、NK 细胞活性正常，未进行维持治疗。随访 1 年，患儿一般情况良好，无疾病复发。
讨论 本例患儿骨髓形态学和免疫分型未见原始及幼稚细胞增多，可排除急性白血病，符合 IM 的实验室和临床确诊标准［1］。有研究认为至少有 2 个系统受累可诊断为重症 IM，而应用 HLH 2004 标准对伴多脏器功能损伤 IM 进行诊断，绝大多数都符合EBV‑HLH 的诊断标准［2］。本例患儿同时有发热、血常规两系降低、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症、铁蛋白>500 μg/L、可溶性CD25>6 400 ng/L、脾肿大，符合 HLH 2004 诊断标准 8 条中的 5 条［3］，原发性（或家族性）HLH 常见基因未见突变，亦符合诊断 EBV‑HLH。Toga 等［4］报道 EBV‑HLH 患者 CD8+T 细胞存在 CD5 表达下调和HLA‑DR表达增加，而非HLH的IM患者CD8+T 细胞缺乏上述免疫表型，提出在 EBV‑HLH 中 CD5 表达缺失和HLA‑DR 表达增加可能是 IM 继发 EBV‑HLH 时 T 细胞活化和增殖失调的标志。结合本例患儿符合 HLH 2004 诊断标准 8条中的 5条，伴明显增多的 CD5-CD7-HLA‑DR+CD8+T细胞群，更倾向于诊断为 T 淋巴细胞异常活化和增殖继发EBV‑HLH。本例患儿诊断存在不足的是未行全基因组测序及 T 细胞克隆性分析，虽然家族性 HLH 相关基因外显子检测未见异常，全基因组测序可能更能阐明患儿是否存在遗传背景。本例患儿可溶性 CD25 明显增高，NK 细胞活性正常，但未能完善干扰素γ、白细胞介素10、白细胞介素6等细胞因子谱及 CD107a、穿孔素等细胞毒功能学检查，如能完善上述检查更利于全面评估患儿的细胞功能缺陷状态。HLH 2004诊断指南是目前临床诊断HLH应该遵循的原则，但不能囿于标准，应积极拓展HLH的检测手段。
虽然在 IM 或 EBV‑HLH 中罕见高白细胞血症的报道，但Sato等［5］却在EBV‑HLH动物模型小鼠研究中发现高白细胞血症可紧随病毒血症出现，其发生早于贫血、血小板减少等EBV‑HLH继发的其他病理改变。推测在EBV‑HLH中高白细胞血症可能出现在疾病的早期，与EB病毒感染淋巴细胞导致其异常增殖有关。我国报道 IM病例中 EBV‑HLH的发 生 率 为 3.72%，热 程 >10 d、乳 酸 脱 氢 酶 进 行 性 升 高并 >1 000 U/L、低白蛋白血症、中性粒细胞计数<1.5×109/L和血小板<100×109/L 等是 IM 患儿发生 EBV‑HLH 的临床危险因素［6］。在家族性HLH‑2型的研究中发现疾病的急性期可检测到CD5-HLA‑DR+CD8+T细胞克隆，该群T细胞经治疗后明显减少，与血清铁蛋白、可溶性白细胞介素 2 受体、炎症细胞因子的水平变化呈正相关［7］。本例患儿 IM 继发EBV‑HLH 的 骨 髓 免 疫 分 型 检 查 可 见 明 显 增 多 的CD5-CD7-HLA‑DR+CD8+T 细胞群，与上述报道一致。CD5、CD7 表达下调和HLA‑DR表达上调是否有助于受EBV 感染的 CD8+T 细胞出现克隆增殖及细胞功能缺陷，尚待进一步研究。
本例患儿应用糖皮质激素、人免疫球蛋白及更昔洛韦清除 EB 病毒等对症治疗，治疗 8 周评估疾病缓解，未行维持治疗，后随访 1 年未见病情复发。治疗成功的经验再次说明EBV‑HLH的临床特征及预后的异质性，应根据动态的病情评估制定治疗方案［8］。在 IM病程中及早识别 HLH，在EBV‑HLH 的发病早期应用激素和（或）人免疫球蛋白有可能阻断 EBV‑HLH 的过度炎症反应及细胞毒性反应，改善EBV‑HLH 的临床预后。噬血细胞综合征具有一定的临床异质性，虽然IM继发EBV‑HLH时高T淋巴细胞血症并T淋巴细胞 CD5 和（或）CD7 表达下调、HLA‑DR 表达增加等免疫表型异常是否可作为预后标志尚缺乏更多的临床数据，但进一步拓展 EBV‑HLH 早期识别、预后、复发等相关生物学标志，有益于疾病状态的动态评估及 HLH 的个体化治疗。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参 考 文 献
[1] 中华医学会儿科学分会感染学组, 全国儿童 EB 病毒感染协作组 . 儿童主要非肿瘤性 EB 病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议[J]. 中华儿科杂志, 2016, 54(8):563‑568.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578‑1310.2016.08.002.[2] 蒋娟, 于洁, 王晓莉, 等 . 伴有多脏器功能损害的传染性单核细胞增多症 51 例临床分析[J]. 中国实用儿科杂志,2007, 22(12): 919‑922. DOI: 10.3969/j. issn. 1005‑2224.2007.12.013.[3] Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH‑2004: Diagnosticand therapeutic guidelines for hemophagocyticlymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer, 2007, 48(2):124‑131. DOI: 10.1002/pbc.21039.[4] Toga A, Wada T, Sakakibara Y, et al. Clinical significance ofcloned expansion and CD5 down‑regulation inEpstein‑Barr Virus (EBV)‑infected CD8+T lymphocytes inEBV‑associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. JInfect Dis, 2010, 201(12): 1923‑1932. DOI: 10.1086/652752.[5] Sato K, Misawa N, Nie C, et al. A novel animal model ofEpstein‑Barr virus‑associated hemophagocyticlymphohistiocytosis in humanized mice[J]. Blood, 2011,117(21): 5663‑5673. DOI: 10.1182/blood‑2010‑09‑305979.[6] 郭霞, 李强, 周晨燕, 等 . 儿童传染性单核细胞增多症并发EB病毒相关性噬血细胞综合征临床危险因素分析[J]. 中华儿 科 杂 志 , 2008, 46(1): 69‑73. DOI: 10.3321/j. issn:0578‑1310.2008.01.017.[7] Wada T, Sakakibara Y, Nishimura R, et al. Down‑regulationof CD5 expression on activated CD8+T cells in familialhemophagocytic lymphohistiocytosis with perforin genemutations[J]. Hum Immunol, 2013, 74(12): 1579‑1585.DOI: 10.1016/j.humimm.2013.09.001.[8] 噬血细胞综合征中国专家联盟, 中华医学会儿科学分会血液学组 . 噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J]. 中华医学杂 志 , 2018, 98(2): 91‑95. DOI: 10.3760/cma. j. issn.0376‑2491.2018.02.004.
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发表于 2022-6-8 12:44
