PD-1治疗EB噬血与慢活EB的可能副作用和相关疑问

猪哥亮 · 发表于 2019-10-12 13:25

引用及转载（苏天启 PD1副作用处理全攻略：史上最实用）部分论文内容

抗CTLA-4和/或抗PD-1/PD-L1治疗引起的常见自身免疫疾病

   下面，我们就几种常见的自身免疫不良反应向大家做以简单介绍：

   1：皮疹

   Ribas A等人曾对39名使用抗CTLA-4药物的恶性肿瘤病人（34名黑色素瘤，4名肾细胞癌，1名结肠癌）进行过免疫副作用的研究，发现在使用抗CTLA-4药物后，皮炎往往是最为常见的免疫副作用，典型的皮炎经常在用药2周内出现，且至少持续1个月，主要表现为瘙痒性的红色斑丘疹，如图1[14]。在皮疹的治疗上，对于不良反应分级为1、2级的，常用止痒剂和类固醇激素进行局部涂抹，但是在使用类固醇激素涂抹前，我们必须确保皮肤并没有发生感染。而对于3、4级的不良反应，首先要做的是进行皮肤组织活检，已确定皮肤损伤的等级，系统性的使用类固醇激素也是一种比较合适的方法。

   2：结肠炎

   Beck KE等人对198名使用易普力姆玛的肿瘤患者进行了研究（包括肾细胞癌和黑色素瘤），发现免疫性结肠炎的表现与克罗恩病有很多类似的地方，在肠镜下都能观察到粘膜出现溃疡和红疹，肠隐窝内会出现淋巴细胞和中性粒细胞炎症，在部分病例中还会出现隐窝浓重和肉芽肿，如图2[15]。在出现肠炎症状时，区分肠炎的原因十分重要，必须排除由感染引起的肠炎，粪便的病原体检查就是一种重要的方法，而腹部的CT检查也能帮助明确肠炎的严重程度和具体范围[13]。对于级别仅为1、2级的自身免疫性肠炎，可使用布地奈德进行治疗，对于比较严重的肠炎，系统性全身性的类固醇治疗就是必须的了。而某些病例有时会出现激素治疗耐受的肠炎症状，此时可能需要短期使用抗肿瘤坏死因子α抗体英夫利昔。

   3：甲状腺功能紊乱

   Topalian SL等人在对296名使用抗PD-1治疗的病人进行了研究，发现在出现甲状腺功能紊乱的患者中，功能减退的患者要明显多于功能亢进的患者[17]。因为游离T3、T4的减少，患者会出现促甲状腺激素（TSH）的增高。在有些病人身上，有时会出现甲状腺功能亢进的现象，此时可使用非选择性β受体阻滞剂，像普萘洛尔，用以控制症状[13]。Orlov S等人的研究发现，在大多数的案例中，甲状腺功能亢进常能自然缓解，且最终会转变为甲状腺功能减退。

   4：自身免疫性肝炎

   在Robert C等人的研究中，他们发现低于5%的病人会出现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或是天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的升高，所以对于医生来说，如果病人在治疗后出现这些症状，就有可能是出现了自身免疫性肝炎，需要进一步关注[3]。病人常没有明显的特异性症状，仅仅表现为实验室检查的异常。在诊断自身免疫性肝炎时，各类病毒性肝炎需要首先被排除，而CT和B超也可以用来排除肝上的转移性肿瘤[13]。Kim KW等人的研究也发现，部分自身免疫性肝炎的患者会出现肝脏的重大、门静脉周围的水肿和淋巴结肿大[18]。当然，确诊自身免疫性肝炎需要对肝组织进行组织活检。在治疗方面，对于一般的自身免疫性肝炎患者，使用类固醇激素是必须的，对于激素治疗耐受的患者，Johnson PJ等人的研究发现可以同时使用咪唑硫嘌呤或MMF。

   5：免疫相关性肺炎

   Topalian SL等人的研究发现，大约有1%左右的病人会出现免疫相关性肺炎[17]。此类肺炎常常会严重到危及生命，所以需要对病人的呼吸情况加以关注。其常见的症状为干咳和进行性的短促呼吸。CT检查和肺功能检测是常用的辅助诊断方法。Nishino M等人对3名因使用抗PD-1单抗而发生免疫性间质性肺炎的患者进行了研究，发现CT上常表现为肺部组织的网格状毛玻璃样改变，且会随着用药时间的延长而不断加重，如图3[21]。在下免疫相关性肺炎的诊断之前，左心功能不全和肺部感染性疾病需要首先排除[13]。在治疗方面，免疫相关性肺炎也是首选系统性的激素治疗[22]，对于部分激素治疗效果不好的病人，也可同时联用免疫抑制剂，如英夫利昔。

   个人观点：虽然近期有不同年龄段的病友在使用PD-1治疗EB噬血和慢活EB，但是只能说是试验阶段，病友效果反馈也各有差异，也有某些病友出现了以上的药物副作用。因此，相关病友也急于了解PD-1的药物治疗效果和药物副作用，还有就是PD-1的治疗费用比较现有94方案和DEP的治疗费用如何？

   因为PD-1在EB噬血和慢活EB的治疗上也是试验阶段，在什么症状下使用？是否在其他治疗方案无效的情况下才使用？使用多久？停药的标准是什么？特别是儿童EB病毒血浆阴性，全血阳性，是否需要使用PD-1？都是病友不解的疑惑，也是病友们相当关注的问题。医学研究上也没有明确的治疗手册。

   以上的相关疑问，估计仍需时间来验证，相关副作用肯定也是不可避免的发生。另尤其在儿童患儿方面，哪些情况才需要使用PD-1，建议患儿结合自身症状，多咨询几位权威医生。

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