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噬血细胞综合征之家

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儿童噬血细胞综合征诊疗规范(2019年版)

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发表于 2019-9-22 09:20 来自手机 | 显示全部楼层 |阅读模式
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一、概述

       噬血细胞性淋巴组织细胞增生症( hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH),又称噬血细胞综合征,是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化,伴随吞噬血细胞现象的一类综合征。依据病因又分为原发性HLH(primary HLH, pHLH)和继发性HLH(secondary HLH, sHLH)两种类型。pHLH为常染色体或X连锁隐性遗传,伴有相关基因异常;sHLH可继发于各种病毒(如EBV)、细菌、寄生虫所引起的感染、风湿免疫性疾病、代谢性疾病及肿瘤等。

二、适用范围

       满足2004年国际组织细胞协会制定的诊断标准的HLH患儿。


三、诊断

(一)临床表现

1. 发热:

       最常见,间断或持续发热,体温常>38.5℃, 热型不定,可呈波动性或迁延性,也可自行消退。

2. 肝、脾、淋巴结肿大:

       往往显著并呈进行性发展,脾肿大更有临床意义,部分患者伴有黄疸。

3. 皮疹:

       多样,可为全身斑丘疹、红斑、水肿、麻疹样皮疹、脂膜炎等。

4. 中枢神经系统受累:

       多见于pHLH、EBV-HLH等,有报道73%家族性HLH(Familial HLH, FHL)在确诊时有CNS受累, 临床主要表现为抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、颅神经损伤及智力障碍等。

5. 贫血、出血:

       出血包括皮肤黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中枢等内脏出血。贫血则由出血以及细胞因子抑制骨髓造血所致。

6. 呼吸系统:

       可表现为咳嗽、气促、呼吸困难,听诊可闻及湿啰音,严重时可出现浆膜腔积液。



(二)实验室检查

1. 血常规:

      可有一系至三系减低,以血小板减少和贫血最多见。

2. 骨髓象:

      早期噬血细胞并不常见,与临床表现的严重程度不相平行,仅表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润,晚期噬血现象阳性率高。骨髓内未发现噬血细胞不能排除HLH,应密切结合临床。

3. 肝功能:

       可表现有低白蛋白血症,血清转氨酶不同程 度升高或胆红素升高,与肝脏受累程度一致。

4. 凝血功能:

       在疾病活动期,常有凝血功能异常,低纤维蛋白原血症,活化部分凝血活酶时间(APTT)延长,凝血酶原时间(PT)延长。

5. 脂类代谢:

       病程早期即可出现高甘油三酯血症,此外可有低密度脂蛋白增高和高密度脂蛋白减低。

6. 细胞因子浓度:

       动态监测细胞因子水平可以判断疾病严重程度及活动情况。可溶性CD25(sCD25)即可溶性IL-2 受体α链明显升高是诊断HLH的重要标准之一,考虑到各实验室间的误差也可将sCD25>均数±2SD视为有诊断意义。其他细胞因子如IFN-γ、IL-10或IL-6等也可明显升高。

7. 铁蛋白:

       多数患者铁蛋白明显升高,该项检查与疾病的转归密切相关,可作为检测临床疗效的指标。

8. 细胞毒功能学检查:

      包括 NK 细胞功能、CD107a、穿孔素、颗粒酶、Munc13-4 等,持续性 NK 细胞功能明显下降, 和(或)流式细胞学检查 NK/CTL 细胞表面上述蛋白表达水平下降,应注意 FHLH 的可能性。

9. 腹部B超:

       可明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况,同时 探查有无脏器实质异常及各种占位性病变,在助诊HLH的基 础上进一步完善病因诊断。

10. 胸部CT:

       肺部受累的患儿可表现为间质性肺炎,重者也可有斑片状或大片影等肺实质受累改变及胸腔积液等表 现。

11. 头部MRI:

       中枢神经系统各个部位均可受累,早期多表现为脑沟回增深、增宽等软脑膜受累征象,主要为淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致,此外还可见脑室扩张等各种脑萎缩样改变;也可有脑白质脱髓鞘及坏死等表现。

12. 脑脊液(CSF)检查:

       如病人病情允许,HLH患儿均应进行脑脊液检查,如合并中枢受累,CSF中细胞数或蛋白升高,细胞以淋巴细胞升高为主,可有单核细胞,少部分患儿可见噬血细胞。脑脊液异常改变是HLH预后不良的重要因素。

13. 病原学检查:

       用于鉴别感染因素导致的HLH,包括EBV、 CMV、HSV、HHV-6、HHV-8、腺病毒和微小病毒B19等抗体及DNA的检测,以及支原体、结核、布氏杆菌、黑热病等相关检测。

14. HLH相关性基因检查:

       已发现约20余种基因缺陷与原发性HLH的发病密切相关,可通过基因测序的方法予以精确测定,具体基因包括PRF1, UNC13D,STX11,STXBP2,RAB27A,LYST,SH2D1A,BIRC4,ITK,AP3B1,MAGT1,CD27等。基因检查发现有突变,应该结合NK活性、CD107a表达等功能试验 结合综合判断。

15. 其他:

       多数患者LDH明显增高,此外肾脏受累可有血尿、蛋白尿,重者可有氮质血症;脑实质受累时脑电图检测可有异常改变。



(三)儿童HLH的诊断标准

目前仍参照国际组织细胞协会2004 年制定的诊断标准。(见附表 1)


微信图片_20190922093552.jpg



(四)鉴别诊断

       HLH的诊断并不困难,由于治疗方法不同,鉴别引起HLH 的原因非常重要,pHLH主要通过基因学检测与sHLH相区别。sHLH主要包括感染相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH以及肿瘤相关HLH。

1. 感染相关 HLH:

       以病毒感染最常见,主要见于疱疹病毒中的 EBV 感染,其他病毒如 CMV、其它疱疹病毒、流感病毒等,其他病原,如结核杆菌、布氏杆菌、支原体、杜氏利什曼原虫等均可导致HLH 发生。感染相关HLH 主要靠病原学诊断以鉴别。

2. 继发于风湿免疫性疾病的HLH:

       又称巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome, MAS)。最常见于全身型幼年特发性关节炎,也常见于其他风湿免疫性疾病, 该类疾病与其他HLH 的主要区别是有风湿免疫性疾病的相关表现,如发热伴皮疹、关节炎、自身抗体滴度升高等。

3. 肿瘤相关HLH:

       多继发于血液系统恶性肿瘤,在儿童常见继发于淋巴瘤(尤其是间变性大细胞淋巴瘤或 NK/T 细胞淋巴瘤)、白血病(多见于 T 细胞型)。朗格罕细胞组织细胞增生症患儿也可并发 HLH。病理诊断是鉴别的关键。


四、治疗

(一)早期治疗
      
       HLH 病情凶险,进展迅速。不及时治疗其生存时间很少超过 2 个月,所以早期、恰当和有效的治疗非常重要。疑诊HLH,需尽快(24~48 小时内)完成所有 HLH 确诊检查及相关病因学检查,一旦符合诊断标准,应立即开始治疗。

(二)分层治疗

       HLH是一类综合征,可由多种原因引起,治疗应相对个体化,并非所有患者均严格按照HLH-1994方案完成全部疗程,对一些较轻的HLH患者(包括pHLH)单用激素可能控制病情。治疗过程中应密切观察病情变化,有条件的单位,可以监测细胞因子谱,随时评估,根据临床表现、细胞因子谱变化情况等评估结果及时调整治疗方案。对于难治复发病人在治疗过程中仍需不断查找原发病。

1. 原发病的治疗:

       根据引起HLH的不同原发病给予相应 治疗。
2. 化疗:

        目前以国际组织细胞协会的HLH-1994方案为基础,主要包括足叶乙甙、糖皮质激素和环孢素。

(1) 诱导治疗(8周)

       甲泼尼龙(MP):静脉滴注,10 mg/(kg· d)×3 d, 5 mg/(kg· d)×3 d, 2 mg/(kg· d)×8 d,1 mg/(kg· d)×2周,0.5 mg/(kg· d)×2周,0.25 mg/(kg· d)×1周, 继于1周内减停,疗程共8周。
VP-16:静脉滴注,100 mg/(m^2·次),2次/周×1周,1 次/周×7周。
CSA:口服,5 mg/(kg· d),分2次,每12小时1次,自化疗第15天起。血药浓度(谷浓度)不超过200 μg/L。

        鞘注:化疗前(患儿出凝血功能允许的情况下)和化疗2周时(化疗前CSF异常)行腰穿,如2周后中枢神经系统症状加重或CSF异常无改善(包括细胞数和蛋白),开始鞘注治疗,每周1次,共4周,具体剂量见附表2。


微信图片_20190922093615.jpg

注:诱导治疗过程中需每1~2周评估病情及HLH诊断相关指标。



(2) 维持治疗(9~40周):除外pHLH和MAS,第8周评估CR者不需要继续维持治疗,维持治疗的目的是为了需要移 植的病人等待造血干细胞移植,诊断MAS的病人可按照相应 的疾病进行维持治疗。

        Dex:口服,10 mg/(m^2·d)×3 d, 每2周1次,第9周起。VP-16:静脉滴注,100 mg/(m^2·次),每2周1次,第10周起。

       CSA:继续口服,血药浓度(谷浓度)不超过200 μg/L。注:维持治疗中需要每4周评估HLH诊断相关指标,对于继发HLH(除外MAS),病情完全缓解可停止HLH相关化疗。但如停药后出现HLH复发,则应及时控制病情后尽早开展造血干细胞移植治疗。

3. 支持治疗:

        及时处理出血、感染和多脏器功能衰竭等并发症是降低死亡率的重要因素。

4. 造血干细胞移植:

        对于pHLH、反复复发或者经一线和二线治疗效果不佳的难治性HLH患儿应尽早接受造血干细胞移植。


五、疾病状态的定义

(一)临床反应(Clinical response)

       满足以下5个条件,用于诱导治疗期,判断是否按该方案继续进行化疗。

       1. 无发热;

       2. 脾脏缩小;

       3.血小板>100×109/L;

       4. 纤维蛋白原正常;

       5. 铁蛋白下降>25 。



(二)疾病无活动或完全缓解(Non-active disease or resolution)

       用于判断8周诱导治疗后是否需要维持治疗。

       1.无发热;

       2. 无脾肿大(部分病人可单独存在中度脾肿大);

       3. 没有血细胞减低(血红蛋白>90 g/L,血小板>100
×109/L,中性粒细胞>1×109/L);

       4.甘油三酯正常;

       5. 铁蛋白<500μg/L;

       6. 脑脊液正常(对于病初脑脊液不正常的患儿);

       7. 可溶性CD25正常。

(三)疾病活动(Active disease)

       治疗后未达到上述疾病无活动条件的病人。

(四)疾病再激活(Reactivation of disease)

       已达到完全缓解,又出现以下8条中的3条及以上的病人。

       1. 发热;

       2. 脾肿大;

       3.血小板<100×109/L;

       4. 甘油三酯>3 mmol/L;

       5. 纤维蛋白原<1.5 g/L;

       6. 骨髓发现噬血现象;

       7. 铁蛋白>500μg/L;

       8.可溶性CD25>2400 U/L

       注:如果出现新的CNS症状(除外其他疾病)便可诊断再激活。


六、随访

(一)停药后 1 年内

       每 3 个月左右行 1 次血常规、生化、凝血、sCD25、铁蛋白、EBV 检测(对于 EBV-HLH)、细胞毒功能(病初异常者复查)、颈部和腹部B超检查,有中枢受累患儿每6个月复查头颅 MRI。

(二)停药1年以后

        每年行1 次血常规、生化检查和EBV 检测(对于EBV-HLH),并行常规儿童体格检查。出现复发症状随时复诊。


七、转诊条件

(一)从上级医院转诊到下级或基层医院

        1. HLH诊断明确,HLH原发病明确;

        2. HLH病情相对稳定,临床没有活动性出血及脏器功能衰竭表现;

        3. 治疗方案确定且后续治疗可以在当地医院完成。

(二)从基层医院转诊到上级医院

        1. 拟诊HLH但无法明确诊断或病因不明;

        2. 新诊断HLH,当地医院无治疗条件;

        3. 难治HLH病人,一线方案治疗无法控制病情;

        4. 难治复发或原发HLH病人当地无造血干细胞移植条件。



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