血浆及全血EB病毒DNA对EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿预后的影响

论文小助手 · 发表于 2021-8-20 10:29

   张晴、崔蕾、  马宏浩、王冬、赵云泽、王天有、李志刚、张蕊、  国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院，北京市儿科研究所，血液疾病研究室，北京１０００４５；国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心，儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室，儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京１０００４５  通信作者：张蕊，Ｅｍａｉｌ：ｒｕｉｚｈ１９７３＠１２６．ｃｏｍ

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   【摘要】目的探讨血浆及全血ＥＢ病毒（ＥＢＶ）ＤＮＡ水平对ＥＢＶ相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（ＥＢＶＨＬＨ）患儿预后的影响。方法对２０１６年１月至２０１７年１２月首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心收治的６６例ＥＢＶＨＬＨ患儿的临床资料进行回顾性分析，包括入院时、治疗２周、治疗４周血浆及全血ＥＢＶＤＮＡ的动态改变，并根据ＥＢＶＤＮＡ的拷贝数将血浆ＥＢＶＤＮＡ分为阳性组和阴性组，利用受试者工作特征曲线（ＲＯＣ）将全血ＥＢＶＤＮＡ分为高水平组及低水平组；采用 χ２检验比较不同水平患儿之间预后不良发生率，ＬｏｇＲａｎｋ检验评估无事件生存情况来分析其预后意义。结果单因素分析结果显示，入院时血浆或全血ＥＢＶＤＮＡ水平对ＥＢＶＨＬＨ预后影响不大，治疗２周及４周血浆ＥＢＶＤＮＡ阳性（≥５００拷贝／ｍＬ）或全血ＥＢＶＤＮＡ载量＞（５．０４～５．０９）×１０５拷贝／ｍＬ是影响患儿预后及无进展生存的重要因素（Ｐ＜０．００１）。此外中枢神经系统受累（Ｐ＝０．０２５）、白细胞（ＷＢＣ）减少（ＷＢＣ≤３×１０９／Ｌ，Ｐ＝０．０３１）、中性粒细胞（ＡＮＣ）缺乏（ＡＮＣ≤０．５×１０９／Ｌ，Ｐ＝０．０４１）、血红蛋白（Ｈｂ）降低（Ｈｂ≤９０ｇ／Ｌ，Ｐ＝０．０２３）及清蛋白减少（≤２６ｇ／Ｌ，Ｐ＝０．０１２），提示也具有一定预后意义。Ｃｏｘ回归多因素分析显示，仅治疗４周时血浆ＥＢＶＤＮＡ载量与中枢神经系统累及是独立预后因素（风险比率＝７．１３９，Ｐ＝０．０３２；风险比率＝６．４５５；Ｐ＝０．０４２），而不同时间点的全血及治疗２周时血浆ＥＢＶＤＮＡ水平的预后价值较低。结论　ＥＶＢＨＬＨ患儿治疗４周血浆ＥＢＶＤＮＡ水平可作为早期判断病情、尽早识别预后不良的客观指标，能更好地指导ＥＢＶＨＬＨ的治疗。

    【关键词】儿童；ＥＢ病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；ＥＢ病毒ＤＮＡ；预后

   基金项目：国家自然科学基金（８１８００１８９）；北京市医院管理中心儿科学科协同发展中心专项经费（ＸＴＺＤ２０１８０２０２）；北京市医院管理中心“青苗”计划专项经费（ＱＭＬ２０１８１２０５）；北京市教育委员会科技发展计划一般项目（ＫＭ２０１９１００２５０１１）ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｃｎ１０１０７０２０１９０６１４００５３０

　　儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＨＬＨ）是由各种原因导致的炎症因子风暴引发的多脏器功能损害［１］。临床表现为持续发热、肝脾大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾或淋巴结出现吞噬血细胞现象［２］。感染是引起ＨＬＨ的常见触发因素之一，其中ＥＢ病毒（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒｖｉｒｕｓ，ＥＢＶ）感染最为常见［３］。由ＥＢＶ诱发的ＨＬＨ统称为ＥＢＶ相关ＨＬＨ（ＥＢＶＨＬＨ），既可以是原发性（家族遗传性，由ＥＢＶ感染触发），也可以是继发性（继发于ＥＢＶ感染或ＥＢＶ相关恶性肿瘤等）［４］。ＥＢＶＨＬＨ在亚洲人群中多见，约占我国儿童ＨＬＨ总数的６０％，受到普遍关注［５］

   ＨＬＨ临床起病急，病情进展迅速，病死率高，是儿科极危重症之一。目前临床广泛使用的国际组织细胞协会ＨＬＨ１９９４和ＨＬＨ２００４方案明显提高了ＨＬＨ的无病生存率，然而近２０年ＨＬＨ治疗并无明显进展［５年总生存率：ＨＬＨ１９９４方案为（５４±６）％，ＨＬＨ２００４方案为６１％］［６７］。仍有约３０％的ＥＢＶＨＬＨ患者预后不良，即化疗效果不好或在治疗过程中病情暂时得到控制，很快又出现ＨＬＨ爆发，迅速导致患儿死亡，对这部分患儿应尽早采用造血干细胞移植才能挽救其生命。目前，尚无特异性指标用于ＥＢＶＨＬＨ不良预后的早期判断，且多数预后分析集中在诊断时的各项指标。研究表明，诊断时的部分临床特征，如高胆红素血症、高铁蛋白血症或肝功能障碍与预后有一定关系［８９］。然而，在实际临床经验中，上述指标严重异常的患者最终却得到完全缓解，并未发现这些因素对ＥＢＶＨＬＨ患者预后的显著影响。因此，如何尽早识别预后不良的患者，以指导早期治疗仍然是临床亟待解决的难题。本研究对６６例ＨＬＨ患儿的临床资料进行回顾性分析，探讨血浆或全血ＥＢＶＤＮＡ水平在儿童ＥＢＶＨＬＨ治疗中的预后意义。

    １　资料与方法

   １．１　病例来源

   对２０１６年１月至２０１７年１２月首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心收治的６６例初诊ＥＢＶＨＬＨ患儿进行回顾性分析。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：２０１９ｋ２９６），临床病例资料于收集前患儿监护人均签署知情同意书。

   １．２　诊断标准　

   ＨＬＨ患儿诊断依据ＨＬＨ２００４方案［１０］。ＥＢＶＨＬＨ诊断需同时具备ＥＢＶ感染证据［１１］。

   １．３　治疗及评估　

   ６６例患儿确诊后，统一采用国际组织细胞协会ＨＬＨ２００４方案治疗，对于复发及难治患者采用ＬＤＥＰ（培门冬酶、多柔比星、依托泊苷、甲泼尼龙）二线化疗方案或造血干细胞移植。疗效评价标准分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、疾病进展／复发［１２］。无事件生存（ＥＦＳ）期定义为从诊断到疾病进展／复发或死亡或随访截止。

   １．４　方法

   采用实时荧光定量ＰＣＲ分别检测ＥＢＶＨＬＨ患儿入院确诊时、治疗２周、治疗４周３个时间点血浆及全血ＥＢＶＤＮＡ拷贝数。

   １．５　统计学处理

   利用ＳＰＳＳ１７．０统计学软件进行处理。绘制受试者工作特征曲线（ＲＯＣ），并确定患儿分组的分界值（Ｃｕｔｏｆｆ）。计数资料采用例（％）表示，组间比较采用 χ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ′ｓ精确概率法，ＥＦＳ率的计算采用ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ方法，并描绘生存曲线，生存资料比较采用ＬｏｇＲａｎｋ检验。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

  ２　结果

   ２．１　一般资料　

   ＥＢＶＨＬＨ患儿共６６例，占同期ＨＬＨ患儿的５７．４％。根据ＥＢＶ相关抗体类型判断，ＥＢＶ原发感染１３例（１９．７％），ＥＢＶ既往感染再激活５３例（８０．３％）。６６例中男３４例，女３２例；男女比例为１．０９１．００；发病年龄０．８～１６．４岁，中位发病年龄２．２岁，其中３岁以下发病４１例（６２．１％）。

   ２．２　临床症状及体征　

   ＥＢＶＨＬＨ患儿的临床表现多样、缺乏特异性，表现为多系统、多器官受累的临床综合征，其中以持续发热、肝脾大、淋巴结大为主要临床表现。６６例患儿中持续发热６２例（９３．９％），肝大５８例（８７．９％），呼吸系统受累５５例（８３．３％），脾大５４例（８１．８％），骨髓噬血现象５４例（８１．８％），淋巴结大３９例（５９．１％），浆膜腔积液２３例（３４．８％），中枢神经系统受累１４例（２１．２％），皮疹９例（１３．６％），出血８例（１２．１％），黄疸４例（６．１％）。

   ２．３　不同时间点血浆或全血ＥＢＶＤＮＡ载量对ＥＢＶＨＬＨ的预后分析

   ２．３．１　ＥＢＶＨＬＨ患儿血浆或全血ＥＢＶＤＮＡ载量随时间变化曲线图

      根据不同预后，将６６例患儿分为缓解组、持续未缓解／复发组，分别统计２组患儿不同时间点血浆或全血ＥＢＶＤＮＡ载量中位数，绘制其动态变化曲线（图１）。结果显示，２组患儿入院时血浆及全血ＥＢＶＤＮＡ载量均较高，随着治疗，２组患儿ＥＢＶＤＮＡ分布具有明显差异。缓解组患儿化疗２周血浆ＥＢＶＤＮＡ迅速降为阴性（＜５００拷贝／ｍＬ），全血ＥＢＶＤＮＡ也迅速下降，且维持在１×１０５拷贝／ｍＬ水平；对于持续未缓解／复发组患儿，尽管治疗２周血浆ＥＢＶＤＮＡ有明显下降趋势，但ＥＢＶＤＮＡ载量始终为阳性（≥５００拷贝／ｍＬ），且治疗４周后病情活动，又出现ＥＢＶＤＮＡ的升高，全血ＥＢＶＤＮＡ载量始终维持在较高水平。

      ２．３．２　治疗早期血浆

      ＥＢＶＤＮＡ对儿童ＥＢＶＨＬＨ预后的影响根据血浆ＥＢＶＤＮＡ拷贝数正常值范围，分别将６６例ＥＢＶＨＬＨ患儿确诊时（数据缺失２例）、治疗２周（数据缺失５例）、治疗４周（数据缺失９例）血浆ＥＢＶＤＮＡ拷贝数分为２组，即血浆ＥＢＶＤＮＡ阴性组（＜５００拷贝／ｍＬ）和血浆ＥＢＶＤＮＡ阳性组（≥５００拷贝／ｍＬ），以持续未缓解／复发为事件，分析２组不良预后发生率（表１）。结果显示，确诊时血浆ＥＢＶＤＮＡ阳性与否对ＥＢＶＨＬＨ预后无明显影响（Ｐ＝０．７００），而治疗２周或４周，血浆ＥＢＶＤＮＡ阳性组，其不良预后发生率明显高于阴性组，且差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。

   ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ生存分析，治疗２周及４周血浆ＥＢＶＤＮＡ阴性组１年ＥＦＳ率分别为（８１．９±５．８）％、（８３．７±５．６）％，而阳性组分别为（１２．５±８．３）％、（１５．４±９．９）％，与阴性组相比，血浆ＥＢＶＤＮＡ阳性组具有较差的ＥＦＳ（ＬｏｇＲａｎｋ：Ｐ＜０．００１）

   ２．３．３　治疗早期全血

   ＥＢＶＤＮＡ载量在儿童ＥＢＶＨＬＨ中的预后意义分别将患儿入院确诊时、治疗２周及治疗４周全血ＥＢＶＤＮＡ拷贝数作为连续性数值变量，以病情持续未缓解／复发作为事件，绘制ＲＯＣ曲线（图３），曲线下面积（ＡＵＣ）确诊时为０．６０９（Ｐ＝０．１５６）、治疗２周为０．７９３（Ｐ＜０．００１）、治疗４周为０．７４５（Ｐ＝０．００３），表明治疗２周及４周全血ＥＢＶＤＮＡ水平对儿童ＨＬＨ的不良预后具有较好的预测价值。根据曲线坐标得出治疗２周ＥＢＶＤＮＡ水平的分界值为５．０４×１０５拷贝／ｍＬ时，具有较好的敏感性（７７．３％）及特异性（７１．８％）；治疗４周ＥＢＶＤＮＡ水平的分界值为５．０９×１０５拷贝／ｍＬ时，具有较好的敏感性（７７．８％）及特异性（７１．１％）。

   根据分界值５．０４×１０５拷贝／ｍＬ，将治疗２周的６６例（数据缺失５例）患儿分为全血ＥＢＶＤＮＡ高水平（２９例）、低水平（３２例）２组，以持续未缓解／复发为事件，χ２检验分析２组不良预后发生率分别为５８．６％、１５．６％（表２），差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。同样，根据分界值５．０９×１０５拷贝／ｍＬ，将治疗４周的６６例（数据缺失１０例）患儿分为全血ＥＢＶＤＮＡ高水平（２５例）、低水平（３１例）２组，以持续未缓解或复发为事件，分析２组不良预后发生率分别为５６．０％、１２．９％（表２），差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。

   ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ生存分析，治疗２周及４周ＥＢＶＤＮＡ低水平组１年ＥＦＳ率分别为（８４．３±６．５）％、（８７．０±６．１）％，而高水平组ＥＦＳ率分别为（４１．４±９．１）％、（４４．０±９．９）％，与低水平组相比，ＥＢＶＤＮＡ高水平组具有较差的ＥＦＳ率（ＬｏｇＲａｎｋ：Ｐ＜０．００１，图４）。

      ２．３．４　多因素分析血浆及全血

      ＥＢＶＤＮＡ在儿童ＥＢＶＨＬＨ中的预后意义

      诊断时各临床特征以及治疗过程中血浆及全血ＥＢＶＤＮＡ载量与预后的相关性见表３。治疗后２周和４周的血浆ＥＢＶＤＮＡ阳性（≥５００拷贝／ｍＬ）或全血ＥＢＶＤＮＡ负荷［＞（５．０４～５．０９）×１０５拷贝／ｍＬ］均与预后显著相关（Ｐ＜０．００１）。此外，中枢神经系统受累、血细胞减少（血红蛋白≤９０ｇ／Ｌ，中性粒细胞绝对值≤０．５×１０９／Ｌ、白细胞≤３×１０９／Ｌ）和清蛋白水平下降（≤２６ｇ／Ｌ）也与预后明显相关（表３）。可溶性ＣＤ２５水平较高（＞１５０００Ｕ／Ｌ）、自然杀伤（ＮＫ）细胞活性降低（≤１５％）与不良预后具有相关趋势。其他常见临床特征，包括发热、脾大或噬血现象、铁蛋白、纤维蛋白原或三酰甘油、总胆红素、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平均未见明确预后意义。

   对上述单因素分析中Ｐ＜０．１００的１１个指标进行多因素Ｃｏｘ回归分析，结果显示治疗４周血浆ＥＢＶＤＮＡ负荷是儿童ＥＢＶＨＬＨ的独立预后危险因素。治疗４周血浆ＥＢＶＤＮＡ持续阳性患儿的生存率明显低于血浆ＥＢＶＤＮＡ转阴患儿（风险比率＝７．１４，Ｐ＝０．０３２；９５％ＣＩ：１．１８９～１２．８８０）。此外，诊断时中枢神经系统受累（风险比率＝６．４５５，Ｐ＝０．０４２，９５％ＣＩ：０．６４０～１８．６４９）也与ＥＢＶＨＬＨ患儿预后不良独立相关。

    ３　讨论

   ＥＢＶＨＬＨ是感染相关继发性ＨＬＨ中最常见的类型，但发生机制仍不明确。有研究认为，ＥＢＶ通过感染ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞或ＮＫ细胞，导致淋巴组织过度激活，而引发细胞因子风暴［１３１４］。此外，ＥＢＶＨＬＨ在亚洲国家的发病率相对较高，提示了ＥＢＶＨＬＨ的潜在遗传背景。

   目前，ＥＢＶＨＬＨ的治疗主要采用ＨＬＨ９４或ＨＬＨ０４一线化疗方案。Ｉｍａｓｈｕｋｕ等［１５］报道ＨＬＨ９４方案使ＥＢＶＨＬＨ患者４３个月生存率提高至７５．６％。然而，仍有约３０％的ＥＢＶＨＬＨ患者化疗无效，这类患儿往往于化疗后几周内病情迅速爆发而死亡。因此，早期识别预后不良的患者，及时进行挽救治疗是改善预后的必要条件。

   血液中ＥＢＶＤＮＡ载量常被作为一种微创标志物，用于筛查或评估一系列ＥＢＶ相关恶性肿瘤的治疗反应［１６１９］，但不同血液成分来源的ＥＢＶＤＮＡ载量，如血浆游离ＤＮＡ或外周血单个核细胞（ＰＢＭＣｓ）ＤＮＡ，其对临床的指导意义仍存在争议［２０］。ＰＢＭＣｓ中ＥＢＶＤＮＡ也常在未诊断ＥＢＶ感染或病情缓解的患者中检测到，因此越来越多的数据表明血浆游离ＥＢＶＤＮＡ作为ＥＢＶ相关疾病的标志物优于ＰＢＭＣｓ中ＥＢＶＤＮＡ［２０］。许多实验室也开展了全血ＥＢＶＤＮＡ定量检测，其主要缺点是无法区别在ＰＢＭＣｓ和血浆中ＥＢＶＤＮＡ水平。目前，血浆游离ＥＢＶＤＮＡ已被公认为未分化鼻咽癌的肿瘤标志物，在其诊断、分期、评估治疗反应和预后方面均具有重要价值［１７，２１］。

      尽管人们对血液ＥＢＶＤＮＡ作为肿瘤标志物越来越感兴趣，但很少有研究探讨其在ＥＢＶＨＬＨ患者中的意义，特别是治疗期间其动态变化水平对预后的影响。基于以上背景，本研究分析患儿治疗过程中血浆及全血ＥＢＶＤＮＡ动态水平在儿童ＥＢＶＨＬＨ中的预后意义。与既往研究［８］一致，本研究未发现初诊时的血浆及全血ＥＢＶＤＮＡ与预后之间的联系。治疗后２周及４周血浆ＥＢＶＤＮＡ阳性（≥５００拷贝／ｍＬ）、或全血ＥＢＶＤＮＡ载量＞（５．０４～５．０９）×１０５拷贝／ｍＬ，是影响患者预后及无进展生存的重要因素（Ｐ＜０．００１）。然而，在多因素Ｃｏｘ回归分析中，全血ＥＢＶＤＮＡ的预后价值低于血浆ＥＢＶＤＮＡ，且４周时血浆ＥＢＶＤＮＡ是一个独立预后因素。此外，初诊时中枢神经系统受累也是重要的预后危险因素（风险比率＝６．４５５，Ｐ＝０．０４２）。综上，根据本研究，初诊时中枢神经系统受累及治疗４周血浆ＥＢＶＤＮＡ水平，可作为儿童ＥＢＶＨＬＨ个性化治疗的分层标志物，从而更好地指导早期治疗，提高患儿生存。由于样本量较小、随访时间较短，本研究尚存一些不足之处，未来还需更大样本、多中心的研究进一步验证本研究结论。

      此外，与其他研究［８９，２２２３］不同的是，本研究提示，诊断时大多数临床和实验室特征，包括严重的转氨酶血症、凝血异常、高胆红素血症、高铁蛋白血症或低清蛋白血症，与不良预后无明确相关性。事实上，ＨＬＨ是一种异质性疾病，其触发因素多种多样，从基因异常到各种感染，症状轻重不一，临床病程也参差不齐。不同研究纳入的患者情况不同，其预后影响因素可能存在显著差异。此外，不同年龄分布和治疗方案也可能是潜在的影响因素。事实上，其他研究之间也有很多差异。因此，作者认为单一的临床和实验室参数可能不足以准确评估治疗反应和预后。多个因素的联合分析，特别是对一些因素的动态监测可能对预后评估具有更好的效果。

      利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

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（收稿日期：２０１９０６１４）

（本文编辑：申玉美）

綦禹骁 · 发表于 2024-3-12 08:48

能不能好好给翻译翻译