儿童噬血细胞综合征的异基因造血干细胞移植选择（《中华实用儿科临床杂志》2020年）

论文小助手 · 发表于 2020-11-23 11:23

儿童噬血细胞综合征的异基因造血干细胞移植选择

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儿童医院血液肿瘤科２１０００８通信作者：方拥军，Ｅｍａｉｌ：ｆｙｊ３２２＠１８９．ｃｎ

【摘要】 儿童噬血细胞综合征（ＨＬＨ）分为原发性和继发性，随着分层诊疗的进步，其预后明显提高。异基因造血干细胞移植是根治原发性ＨＬＨ、复发／难治性ＨＬＨ和中枢神经系统受累ＨＬＨ的推荐手段。随着移植技术的进步，移植相关病死率明显下降。一般移植选在病情缓解后，特殊情况下可以抢先移植。除同胞全相合供者外，目前ＨＬＡ相合无关供者及单倍体供者移植后的存活率均明显提高。国内大多选择改良的标准方案作为预处理方案。

【关键词】 儿童；噬血细胞综合征；异基因造血干细胞移植；适应证；移植时机；预处理方案

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｃｎ１０１０７０２０２００７２４０１２４６

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ＦａｎｇＹｏｎｇｊｕｎ，ＸｕｅＹａｏ
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   【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ（ＨＬＨ）ｃａｎｂｅｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｎｔｏｐｒｉｍａｒｙａｎｄｓｅｃｏｎｄａｒｙｆｏｒｍｓ．Ｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｒａｔｉｆｉｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｗａｓｉｍｐｒｏｖｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ａｌｌｏＨＳＣＴ）ｉｓｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙＨＬＨ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＨＬＨａｎｄｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｄＨＬＨ．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｒｅｌａｔｅｄｍｏｒｔａｌｉｔｙ（ＴＲＭ）ｈａｓｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ｉｎｇｅｎｅｒａｌ，ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｐｅｒｉｏｄｏｆＨＬＨｉｓｔｈｅｂｅｓｔｔｉｍｅｆｏｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｗｈｉｌｅｉｎｓｏｍｅｓｐｅｃｉａｌｓｉｔｕａｔｉｏｎＨＳＣＴｃａｎｂｅｄｏｎｅｗｈｅｎＨＬＨｉｓｓｔｉｌｌａｃｔｉｖｅ．ＩｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏＨＬＡｍａｔｃｈｅｄｓｉｂｌｉｎｇｄｏｎｏｒｓ，ｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓｏｆｕｎｒｅｌａｔｅｄｍａｔｃｈｅｄｄｏｎｏｒｓａｎｄｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌｄｏｎｏｒｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ｍｏｓｔｏｆｔｈｅｄｏｍｅｓｔｉｃｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｃｈｏｏｓｅｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｄｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇａｓｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎ．
   【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｃｈｉｌｄ；Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ；Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｔｉｍｉｎｇｆｏｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔ；Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎ
   ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｃｎ１０１０７０２０２００７２４０１２４６　　

   噬血细胞综合征（ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＨＬＨ）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，是以持续发热、肝脾大、全血细胞减少、骨髓或造血组织中发现噬血现象等为特征的一组临床综合征。其病理基础为单核巨噬系统过度活化，细胞毒性Ｔ细胞（ＣＴＬ）及自然杀伤（ＮＫ）细胞受损后活性降低，细胞脱颗粒功能缺陷，从而导致大量炎性细胞因子释放，造成全身症状。

１　分类

根据病因不同，ＨＬＨ一般可分为原发性ＨＬＨ及继发性ＨＬＨ两大类。

１．１　原发性ＨＬＨ原发性 ＨＬＨ主要包括家族性ＨＬＨ（ＦＨＬ）、免疫缺陷综合征相关ＨＬＨ及ＥＢ病毒（ＥＢＶ）驱动ＨＬＨ，为一组常染色体或Ｘ连锁隐性遗传病。

１．１．１　ＦＨＬ　ＦＨＬ患者发病年龄往往较小，其中大部分在幼年时出现症状，但也有报道ＦＨＬ２型在老年期发病的病例［１］。目前已知ＦＨＬ共分为５个亚型，其中ＦＨＬ１型相关基因缺陷尚未明确，ＦＨＬ２型对应ＰＲＦ１基因突变，ＦＨＬ３型对应ＵＮＣ１３Ｄ基因突变，ＦＨＬ４型对应ＳＴＸ１１基因突变，ＦＨＬ５型则对应ＳＴＸＢＰ２基因突变。这些基因突变引起相关蛋白功能缺陷，其通过多种分子作用，破坏体内细胞凋亡触发机制。

１．１．２　免疫缺陷综合征相关ＨＬＨ 该类型主要包括契东综合征（ＣｈｅｄｉａｋＨｉｇａｓｈｉｓｙｎｄｒｏｍｅ１，ＣＨＳ１）、格里塞利综合征Ⅱ型（ＧｒｉｓｃｅｌｌｉｓｙｎｄｒｏｍｅⅡ，ＧＳ２）、ＨｅｒｍａｎｓｋｙＰｕｄｌａｋ综合征Ⅱ型（ＨＰＳⅡ）和Ｘ连锁淋巴增殖综合征（Ⅰ型和 Ⅱ 型），分别对应的突变基因为ＬＹＳＴ基因、ＲＡＢ２７Ａ基因、ＡＰ３Ｂ１基因、ＳＨ２Ｄ１Ａ基因及ＢＩＲＣ４基因。前三者突变影响溶酶体转运，后两者分别与信号转导、淋巴细胞活化及抑制细胞凋亡相关。此外，还有ＩＬ２诱导的Ｔ细胞激酶缺乏（ＩＴＫ）及镁离子转运基因（ＭＡＧＴ１）突变等。

需要注意的是，由于目前ＨＬＨ相关基因缺陷尚未被全部鉴定，因此，如临床病例未检测到已知的上述基因缺陷，但有显著的ＨＬＨ相关蛋白表达下降，ＮＫ细胞活性下降，阳性家族史，或难治／复发的临床症状，无明确继发性依据时，也需要考虑原发性ＨＬＨ。

１．２　继发性ＨＬＨ 继发性ＨＬＨ是指继发于感染、肿瘤、结缔组织病等多种因素，启动免疫系统活化机制，所引起的反应性疾病状态，通常无已知基因缺陷和家族性疾病史，往往在年长儿及成人中多见。

１．２．１　感染继发ＨＬＨ 病毒感染是最常见的原因，其他还有细菌、真菌及原虫感染等也可能会继发ＨＬＨ。病原体感染机体后可表现为感染触发或宿主免疫损害时的机会致病。儿童病毒感染诱因中，尤其以ＥＢＶ为主。持续性ＥＢＶ感染，可能发展为慢性活动性ＥＢＶ感染，导致继发性ＨＬＨ。在成人病例中也有报道巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒等感染后继发性ＨＬＨ［２］。

１．２．２　恶性肿瘤继发ＨＬＨ 尽管恶性肿瘤继发ＨＬＨ的具体机制尚未完全明确，但现有研究表明，肿瘤细胞或肿瘤细胞激活的淋巴细胞释放大量细胞因子，或恶性肿瘤时过度增生的组织细胞均可能成为ＨＬＨ的诱因。此外恶性肿瘤患者在接受放疗或化疗后，机体免疫功能减退，导致既往已发生的感染进一步诱发ＨＬＨ［３］。容易继发ＨＬＨ的恶性肿瘤主要为血液系统肿瘤，可见于淋巴瘤、白血病及骨髓异常增生综合征等，其中淋巴瘤相关ＨＬＨ最为常见。

１．２．３　自身免疫性疾病继发ＨＬＨ 该类型主要表现为巨噬细胞活化综合征（ＭＡＳ）。儿童期发病者中最常见于全身型幼年特发性关节炎（ｓＪＩＡ）。

１．２．４　其他继发性ＨＬＨ   免疫抑制剂药物使用、器官／造血干细胞移植及罕见的代谢性疾病等也可能诱发ＨＬＨ。

２　异基因造血干细胞移植（ａｌｌＨＳＣＴ）治疗ＨＬＨ的背景

ａｌｌｏＨＳＣＴ是指将他人的造血干细胞移植到患者体内，起到重建造血及免疫系统的作用，从而达到治疗疾病的目的。ａｌｌｏＨＳＣＴ用于治疗ＨＬＨ患者最早报道于１９８６年［４］，随后多个研究均证实了ａｌｌｏＨＳＣＴ对于ＨＬＨ的治疗作用［５７］。然而早期由于经验缺乏，移植相关病死率（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ＴＲＭ）较高，移植后总体生存率为４５％～６５％［８９］。在此基础上，催生了预处理方案的变化：与传统以白消安为基础的清髓性预处理方案相比，含有氟达拉滨或苏消安的减低强度预处理方案，药物相关毒性降低，显著提高了患者的生存率［１０］。随着ＨＳＣＴ技术的不断进步以及其在ＨＬＨ治疗中的重要地位被不断认识，移植的供者也从最初的全相合同胞，逐渐发展为人类白细胞抗原（ＨＬＡ）不全相合的无关供者。最近的一项关于ＨＳＣＴ治疗儿童ＨＬＨ的多中心研究中，采用包含马法兰、氟达拉滨以及阿仑单抗的减低强度预处理方案，选择ＨＬＡ全相合或单位点不合的亲缘或非亲缘供者，１年总体生存（ＯＳ）率达到８０％［１１］。２０１８年国际ＨＬＨ指导委员会专家共识认为，ａｌｌｏＨＳＣＴ是长期治愈原发性ＨＬＨ的唯一方法。对于明确的遗传相关ＨＬＨ患者，需尽早转诊至有ＨＳＣＴ技术条件的治疗中心。

３　ａｌｌｏＨＳＣＴ指征

依据２０１８年《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》，ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗ＨＬＨ的指征包括：（１）持续ＮＫ细胞功能障碍；（２）证实为家族性／遗传性疾病患者；（３）复发性／难治性ＨＬＨ；（４）中枢神经系统受累的ＨＬＨ。国外文献也指出，对于原发性ＨＬＨ（包括ＦＨＬ及遗传性免疫缺陷综合征相关ＨＬＨ），复发／难治性ＨＬＨ，以及累及中枢神经系统受累的ＨＬＨ（ＣＮＳＨＬＨ），ａｌｌｏＨＳＣＴ是根本性治疗的唯一方法［１２］。

３．１　ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗原发性ＨＬＨ 原发性ＨＬＨ患者，多在儿童期发病，因存在相关基因变异，故即使药物治疗后达到病情缓解状态，仍终生存在疾病复发风险。因此，通过ａｌｌｏＨＳＣＴ的方法，将具有缺陷的免疫系统重建，是治愈该类型ＨＬＨ的唯一方法。由于近年来研究发现，部分原发性ＨＬＨ可能在成年后发病，因此对于任何年龄发病的患者，使用基因测序的方法排查是否存在ＨＬＨ相关基因突变均是十分重要的，这将决定患者是否具有明确的移植指征。

在一项２０１８年意大利报道的研究中［１３］，纳入了２０００年至２０１４年共１０９例ＨＬＨ患者，其中包括ＰＲＦ１、ＵＮＣ１３Ｄ、ＳＴＸＢＰ２、ＲＡＢ２７Ａ、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＢＩＲＣ４及ＬＹＳＴ等多个基因突变相关ＨＬＨ患者。最终２６例患者死亡，５年ＯＳ率及无事件生存（ＥＦＳ）率分别达到７１％和６０％。２０１１年Ｂｏｏｔｈ等［１４］研究发现，在Ｘ连锁淋巴增殖综合征１型（ＸＬＰ１）患者中，未出现ＨＬＨ症状前即进行ＨＳＣＴ治疗者，其预后显著优于已发生ＨＬＨ者。这也提示，对于明确基因相关的ＨＬＨ，在临床症状出现之前进行ＨＳＣＴ治疗，可能获得更好的预后。但因无症状时临床发现较困难，因此该部分病例仍需进一步积累样本量，以获得更为有力的临床数据。２０１８年国际ＨＬＨ指导意见中指出，对于婴儿无症状的ＨＬＨ相关双等位基因突变携带者，如家族中有表现出ＨＬＨ临床症状的患者，则推荐尽早行ＨＳＣＴ治疗。此外，Ｎｉｅｌｓｅｎ和ＬａＣａｓｓｅ［１５］认为，对于ＸＬＰ２型患者，ＨＳＣＴ治疗可使得免疫细胞Ｘ连锁凋亡抑制蛋白（ＸＩＡＰ）表达及功能恢复，成功实现有肠道症状的ＸＬＰ２患者病情缓解，阻断快速进展的ＨＬＨ临床症状。

３．２　ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗复发／难治性ＨＬＨ 如经正规治疗后，ＨＬＨ临床症状未能缓解或症状反复，同时除外明确的可能被控制的原发性疾病诱因，则推荐行ＨＳＣＴ治疗。在ＨＬＨ２００４治疗方案中提到，除ＦＨＬ具有明确移植指征外，严重的持续性非ＦＨＬ，经正规治疗８周疾病仍然未缓解或缓解后复发者，建议行ＨＳＣＴ。其中疾病复发是指治疗后临床已达缓解状态，但再次出现３个及以上诊断指标异常。

对于无明确基因突变的继发性ＨＬＨ，ＨＳＣＴ治疗非首选。然而，临床中针对继发性ＨＬＨ原发病的治疗，在部分病例中未能有持续理想的效果，尤其当患者有持续性的免疫学缺陷，如穿孔素或ＸＩＡＰ表达下调，ＣＤ１０７ａ增幅降低等情况时，则需考虑行ＨＳＣＴ治疗［１６］，这些患者中可能存在检测未发现的潜在基因突变［１７］。此外，２０１８年国际ＨＬＨ委员会指导意见中也指出，难治／复发的继发性ＨＬＨ中，ＥＢＶ相关ＨＬＨ及淋巴瘤相关ＨＬＨ可能为主要原因，该部分病例需要考虑行ＨＳＣＴ治疗。

３．２．１　ＥＢＶ相关ＨＬＨ（ＥＢＶＨＬＨ）　ＥＢＶ相关ＨＬＨ是感染继发性ＨＬＨ中最常见的种类。既往多个研究均发现ＥＢＶＨＬＨ与其他感染继发性ＨＬＨ相比，预后较差，但儿童患者较成人预后稍乐观［１８１９］。ＥＢＶＨＬＨ患者往往存在多种免疫系统异常，而ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗重建患者免疫系统后，可使患者重新获得清除体内ＥＢＶ的能力，从而改善预后，延长生存时间［２０］。因此，尽管部分ＥＢＶＨＬＨ患者对免疫化学治疗有一定反应，对于相当数量的难治／复发性ＥＢＶＨＬＨ患者［２１］，仍推荐ａｌｌｏＨＳＣＴ为必要的挽救治疗手段［２２］。２０１０年一项日本报道的研究，纳入１４例儿童ＥＢＶＨＬＨ患者，经ＨＳＣＴ治疗后，１０年长期生存率高达８５．７％［２３］。在２０１８年报道的一项关于ＥＢＶＨＬＨ的研究中［１８］，纳入１３３例成人及青少年患者，经正规ＨＬＨ９４方案化疗后，疾病未缓解率高达５２％，经进一步ＤＥＰ等挽救方案治疗后，该研究最终有３６例患者接受了ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗（移植时３０例患者达疾病缓解，６例患者未缓解），移植患者ＯＳ率达５２．７８％（其中移植时未缓解患者生存率３３．３３％），而９７例未接受ＨＳＣＴ治疗的患者，生存率仅为０．６６％。由于移植患者生存率相对于未移植患者的显著优势，该研究提出ａｌｌｏＨＳＣＴ为ＥＢＶＨＬＨ唯一的治愈方法，而对于难治／复发性ＥＢＶＨＬＨ患者，ａｌｌｏＨＳＣＴ为必要性治疗。然而需要注意的是，在ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗前，如患者经治疗后达到疾病缓解状态，则移植后长期生存率显著优于未达缓解状态患者，对于未能理想控制的ＥＢＶＨＬＨ患者，（ＴＲＭ）将明显增高［１８，２４］。

慢性活动性ＥＢＶ（ＣＡＥＢＶ）感染  是指部分个体感染ＥＢＶ后，出现持续性或反复发作的传染性单核细胞增多症（ＩＭ）样症状，伴随ＥＢＶ抗体异常和外周血ＥＢＶ滴度的增加。在病情控制不理想的情况下，ＣＡＥＢＶ可能继发ＨＬＨ［２５］，且预后极差。传统的免疫治疗及化学治疗对ＣＡＥＢＶ疗效不确定，且往往缓解持续时间短，很少能够彻底根治。目前认为ａｌｌｏＨＳＣＴ是唯一有效的治疗手段［２６］。现有研究提示，移植前ＨＬＨ相关指标控制理想者，其移植后长期生存率远高于移植前ＨＬＨ病情活跃者。因此建议明确诊断ＣＡＥＢＶ后，可尽早启动ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗程序，从而把握尚未继发ＨＬＨ前的治疗时机［２７］。

３．２．２　淋巴瘤相关ＨＬＨ（ＬＡＨＳ）　ＬＡＨＳ是继发性ＨＬＨ中另一常见原因，其中尤其以ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤更为多见，约占肿瘤继发ＨＬＨ中的３５％［２８］，但该类型淋巴瘤在儿童中发病比例不高。研究表明，淋巴瘤患者一旦合并ＨＬＨ表现，预后极差［３］。无论使用针对淋巴瘤的诱导化疗方案，还是ＨＬＨ９４／０４治疗方案，该类患者疾病缓解率仅能达到３０％～４０％［３］。对于常规化疗及免疫治疗无效的淋巴瘤相关ＨＬＨ，ａｌｌｏＨＳＣＴ被认为是唯一可能有效延长生存时间的治愈方法［２９］。而对于儿童中预后较差的ＮＫ／Ｔ细胞ＬＡＨＳ，适当的免疫化学治疗，使得疾病缓解，再联合ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗，可能为最优治疗方案。

３．３　ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗ＣＮＳＨＬＨ　ＨＬＨ在临床上表现为全身系统性的免疫炎症反应，常有病例伴有中枢神经系统受累，可表现为神经／精神症状，脑脊液细胞数轻度异常，蛋白水平升高，磁共振成像（ＭＲＩ）影像学改变等。据报道，ＣＮＳＨＬＨ占ＨＬＨ病例的３０％～７３％，可能出现在ＨＬＨ起病时，也可能在疾病进展过程中出现［３０］。ＣＮＳＨＬＨ引起的中枢神经系统免疫炎症反应，可导致严重的脑损伤，成为ＨＬＨ引起死亡的重要原因［３１］，因此提示预后较差。ＯｕａｃｈéｅＣｈａｒｄｉｎ等［３２］曾经报道，接受ＨＳＣＴ的儿童ＣＮＳＨＬＨ患者中，５５％的患儿长期存活，无中枢神经系并发症，认为该治疗方法可改善ＣＮＳＨＬＨ患者预后。Ｈｏｒｎｅ等［３３］和ＳｐａｒｂｅｒＳａｕｅｒ等［３４］在２０１７年总结相关研究文献并指出，对于ＣＮＳＨＬＨ，无论病情缓解与否，尽早行ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗都将使得患者受益，阻断病情进展。因此推荐在初始化疗及免疫治疗基础上，对ＣＮＳＨＬＨ患者尽早开展ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗。同时需注意，移植后须密切监测患者脑脊液情况，以避免ＣＮＳＨＬＨ持续存在或病情反复。但由于确诊ＣＮＳＨＬＨ有时有一定困难，因此仔细鉴别后方可进行ＨＳＣＴ。

４　ａｌｌｏＨＳＣＴ时机、供体及预处理方案选择

４．１　移植时机选择  目前多项研究已证实，ＨＳＣＴ时ＨＬＨ病情的活动，可导致植入失败，长期生存率显著下降［１８，２９，３２］。因此，建议在ＨＳＣＴ治疗前尽可能控制ＨＬＨ病情活动，而疾病缓解的窗口期被认为是具有移植指征的患者行ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗的最佳时机［３５］。Ｊｏｒｄａｎ和Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃｈ［３６］提出，可溶性ＣＤ２５是移植前阶段监测疾病活动程度最有价值的指标，对于该指标的密切监测可为ＨＳＣＴ治疗时机的选择提供有力帮助。

然而对于常规治疗无法理想控制ＨＬＨ病情进展的患者，尚无统一有效的治疗方案使患者在移植前达到疾病缓解。一项多中心报道指出ＤＥＰ／ＬＤＥＰ方案可较好的控制成人难治性ＨＬＨ病情进展，成为ＨＳＣＴ前的理想桥接手段［２１］，而对于难治性儿童ＨＬＨ，尚无大样本量的治疗报道；此外，ＩＦＮγ单抗也被认为可能提高难治性ＨＬＨ移植前病情缓解率［２１］。如何选择二线／挽救治疗方案提高难治／复发性ＨＬＨ患者移植前的疾病缓解率，成为决定移植后患者生存率的关键。然而尽管如此，Ｍｅｓｓｉｎａ等［１３］认为，ＨＬＨ发病至移植的时间间隔与其长期预后呈负相关，对于难治性ＨＬＨ，因疾病活动而推迟ＨＳＣＴ，可能导致病情进展，机体状态恶化，影响总体预后，其价值值得商榷。因此对于多种治疗方法仍无法控制病情活动的患者，可尽早行ａｌｌｏＨＳＣＴ有可能获益［１２］。

４．２　移植供体选择  多年来，ＨＬＡ全相合的同胞被认为是ａｌｌｏＨＳＣＴ的首选供者，主要原因是其移植后发生移植物抗宿主疾病（ＧＶＨＤ）风险最低［３７］。如果无ＨＬＡ全相合同胞供者，则ＨＬＡ相合度高的非亲缘供者也可以作为理想替代。随着近年来抗排异治疗的不断进展，已有多项研究表明，ＨＬＡ相合非亲缘供者移植的预后与同胞全相合供者相当［９，１３，３２］。此外，近年来亲缘单倍体供者移植的预后也明显提高［１３，３８］，Ｍｅｓｓｉｎａ等［１３］报道单倍体供者移植后植入失败比例增加，ＥＦＳ率下降明显，但经二次移植后，ＯＳ率较ＨＬＡ相合供者无显著差别；王昭等［２２］报道采用亲缘单倍体供者移植治疗成人ＥＢＶＨＬＨ，３年ＯＳ率达到６３．３％。因此，２０１８年我国ＨＬＨ专家共识指出，对于有移植指征的患者，即使只有单倍体供者，也建议在有条件的移植单位积极进行ａｌｌｏＨＳＣＴ治疗。需要指出的是，在选择亲缘性供者时，应全面进行供者的ＨＬＨ缺陷基因筛查，ＥＢＶＤＮＡ检测，以及ＮＫ细胞活性和脱颗粒功能检测、与ＨＬＨ缺陷基因对应的蛋白检测等。此外，在减低强度预处理方案（ＲＩＣ）应用后，患者混合嵌合及植入失败比例增加，而亲缘性供者可为二次移植或供者淋巴细胞输注（ＤＬＩ）提供机会［３５］。

４．３　预处理方案选择  传统清髓性预处理方案（ＭＡＣ）包含白消安、环磷酰胺、依托泊苷、抗胸腺细胞球蛋白（ＡＴＧ）等药物。然而，多年来研究发现清髓性方案导致的ＴＲＭ相对较高，且原发性ＨＬＨ中的ＸＩＡＰ缺陷等类型对ＭＡＣ方案耐受性较差［３９］。因此推动了ＲＩＣ的应用，有效降低了预处理相关毒性反应。ＲＩＣ方案的目标是在保证干细胞植入的基础上，最大程度减少毒性，降低ＴＲＭ。然而需要注意的是，ＲＩＣ方案广泛应用后，移植失败及移植后混合嵌合比例升高。因此移植后须密切监测供者／患者嵌合度，以便及时采取二次移植或ＤＬＩ等干预措施。目前国际应用较多的ＲＩＣ方案，以氟达拉滨为基础，包含马法兰、阿仑单抗（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）及ＡＴＧ等。然而由于阿仑单抗尚未在国内上市，且其混合嵌合及移植失败风险相对增大，故目前国内儿童治疗中心大多采用标准ＭＡＣ基础上的改良方案，如依托泊苷６００ｍｇ／ｍ２＋白消安０．８～１．２ｍｇ／（ｋｇ·次）×１２次＋氟达拉滨１２０ｍｇ／ｍ２＋ＡＴＧ８～９ｍｇ／ｋｇ。对于ＸＩＡＰ缺陷等类型，预处理强度需适当降低。此外也可选择马法兰及环磷酰胺等作为预处理药物。

５　展望   总体来说，随着ＨＳＣＴ技术的进步，ａｌｌｏＨＳＣＴ在儿童ＨＬＨ的治疗中占有重要地位。对于高发于儿童期的原发性ＨＬＨ，ａｌｌｏＨＳＣＴ是病情控制后的首选治疗；而对于难治／复发性ＨＬＨ及ＣＮＳＨＬＨ，ａｌｌｏＨＳＣＴ也是必要性的治疗。目前关于ａｌｌｏＨＳＣＴ在ＨＬＨ治疗中的时机选择、供者选择及预处理方案等问题还尚未达成统一共识，进一步大样本量的临床研究，尤其是在儿童患者中开展多中心研究，有望提供更为有力的数据支持。随着全基因组测序技术的普及，更多的原发性ＨＬＨ相关基因突变可能被发现，将使我们更全面的认识ＨＬＨ发生的分子机制，并有更多机会寻找基因治疗等新型方法。此外，如何使得难治性ＨＬＨ在移植前获得病情缓解，从而显著提高患者长期生存率，仍是需要探究的方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

［１］ＣｌｅｍｅｎｔｉＲ，ＥｍｍｉＬ，ＭａｃｃａｒｉｏＲ，ｅｔａｌ．ＡｄｕｌｔｏｎｓｅｔａｎｄａｔｙｐｉｃａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎｓｉｂｌｉｎｇｓｃａｒｒｙｉｎｇＰＲＦ１ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００２，１００（６）：２２６６２２６７．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ２００２０４１０３０．
［２］ＬａｕＡ，ＹｏｕｎＨ，ＣａｒｉｃｃｈｉｏＲ，ｅｔａｌ．Ａｃａｓｅｏｆｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈａｎｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｒｈｅｕｍａｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｅｕｓ，２０２０，１２（５）：ｅ８１３０．ＤＯＩ：１０．７７５９／ｃｕｒｅｕｓ．８１３０．
［３］ＪｉｎＺ，ＷａｎｇＹ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｒｏｇｎｏｓｉｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ／Ｔｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１８，２３（４）：２２８２３４．ＤＯＩ：１０．１０８０／１０２４５３３２．２０１７．１３８５１９１．
［４］ＦｉｓｃｈｅｒＡ，ＣｅｒｆＢｅｎｓｕｓｓａｎＮ，ＢｌａｎｃｈｅＳ，ｅｔａｌ．Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｅｒｙｔｈｒｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＰｅｄｉａｔｒ，１９８６，１０８（２）：２６７２７０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｓ００２２３４７６（８６）８１００２２．
［５］ＴｏｄｏＳ，ＦｕｊｉｗａｒａＦ，ＩｋｕｓｈｉｍａＳ，ｅｔａｌ．ＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃＢｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｆａｍｉｌｉａｌｅｒｙｔｈｒｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，ｗｉｔｈｈｉｇｈｄｏｓｅＶＰ１６ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎ［Ｊ］．ＬｅｕｋＬｙｍｐｈｏｍａ，１９９０，１（５６）：３６１３６４．ＤＯＩ：１０．１０８０／１０４２８１９９００９１６９６０６．
［６］ＢｌａｎｃｈｅＳ，ＣａｎｉｇｌｉａＭ，ＧｉｒａｕｌｔＤ，ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ａｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙｏｆ２２ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９１，７８（１）：５１５４．
［７］ＢｏｌｍｅＰ，ＨｅｎｔｅｒＪＩ，ＷｉｎｉａｒｓｋｉＪ，ｅｔａｌ．ＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎＳｗｅｄｅｎ［Ｊ］．ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，１９９５，１５（３）：３３１３３５．
［８］ＢａｋｅｒＫＳ，ＤｅＬａａｔＣＡ，ＳｔｅｉｎｂｕｃｈＭ，ｅｔａｌ．Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｏｆｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｗｉｔｈｒｅｌａｔｅｄｏｒｕｎｒｅｌａｔｅｄｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９７，８９（１０）：３８５７３８６３．
［９］ＨｏｒｎｅＡ，ＪａｎｋａＧ，ＭａａｒｔｅｎＥｇｅｌｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ，２００５，１２９（５）：６２２６３０．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１３６５２１４１．２００５．０５５０１．ｘ．
［１０］ＬｅｈｍｂｅｒｇＫ，ＡｌｂｅｒｔＭＨ，ＢｅｉｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎｂａｓｅｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１４，９９（１）：１８０１８４．ＤＯＩ：１０．３３２４／ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１３．０９４７３０．
［１１］ＡｌｌｅｎＣＥ，ＭａｒｓｈＲ，ＤａｗｓｏｎＰ，ｅｔａｌ．ＲｅｄｕｃｅｄｉｎｔｅｎｓｉｔｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇｆｏｒｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｆｏｒＨＬＨａｎｄｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１８，１３２（１３）：１４３８１４５１．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ２０１８０１８２８２７７．
［１２］ＪｏｒｄａｎＭＢ，ＡｌｌｅｎＣＥ，ＷｅｉｔｚｍａｎＳ，ｅｔａｌ．ＨｏｗＩｔｒｅａｔｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８（１５）：４０４１４０５２．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ２０１１０３２７８１２７．
［１３］ＭｅｓｓｉｎａＣ，ＺｅｃｃａＭ，ＦａｇｉｏｌｉＦ，ｅｔａｌ．ＯｕｔｃｏｍｅｓｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｇｉｖｅｎａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎＩｔａｌｙ［Ｊ］．ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１８，２４（６）：１２２３１２３１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂｍｔ．２０１８．０１．０２２．
［１４］ＢｏｏｔｈＣ，ＧｉｌｍｏｕｒＫＣ，ＶｅｙｓＰ，ｅｔａｌ．ＸｌｉｎｋｅｄｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｄｕｅｔｏＳＡＰ／ＳＨ２Ｄ１Ａｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７（１）：５３６２．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ２０１００６２８４９３５．
［１５］ＮｉｅｌｓｅｎＯＨ，ＬａＣａｓｓｅＥＣ．ＨｏｗｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｃａｎｌｅａｄｔｏｔａｒｇｅｔｅｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＸＩＡＰｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＧｅｎｅｔＭｅｄ，２０１７，１９（２）：１３３１４３．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｇｉｍ．２０１６．８２．
［１６］ＷａｓｈｉｏＫ，ＭｕｒａｏｋａＭ，ＫａｎａｍｉｔｓｕＫ，ｅｔａｌ．Ａｃａｓｅｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｌａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｗｉｔｈｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｒｅｓｃｕｅｄｂｙｃｏｒｄｂｌｏｏｄｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｉｎｔｅｎｓｉｔｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ［Ｊ］．ＡｃｔａＭｅｄＯｋａｙａｍａ，２０１７，７１（３）：２４９２５４．ＤＯＩ：１０．１８９２６／ＡＭＯ／５５２０８．
［１７］ＥｎｔｅｓａｒｉａｎＭ，ＣｈｉａｎｇＳＣ，ＳｃｈｌｕｍｓＨ，ｅｔａｌ．ＮｏｖｅｌｄｅｅｐｉｎｔｒｏｎｉｃａｎｄｍｉｓｓｅｎｓｅＵＮＣ１３Ｄｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｆａｍｉｌｉａｌｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｔｙｐｅ３［Ｊ］．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ，２０１３，１６２（３）：４１５４１８．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１２３７１．
［１８］ＬａｉＷ，ＷａｎｇＹ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒｖｉｒｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎａｄｕｌｔｓａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓａｌｉｆｅｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１３３ｃａｓｅｓｆｒｏｍａｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒ［Ｊ］．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１８，２３（１０）：８１０８１６．ＤＯＩ：１０．１０８０／１０２４５３３２．２０１８．１４９１０９３．
［１９］ＩｍａｓｈｕｋｕＳ．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒｖｉｒｕｓｒｅｌａｔｅｄｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ（ＥＢＶＨＬＨ）；ｕｐｄａｔｅ２０１０［Ｊ］．ＪＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ，２０１１，３３（１）：３５３９．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＭＰＨ．０ｂ０１３ｅ３１８１ｆ８４ａ５２．
［２０］ＩｍａｓｈｕｋｕＳ，ＨｉｂｉＳ，ＯｈａｒａＴ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒｖｉｒｕｓｒｅｌａｔｅｄｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｗｉｔｈｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ＨｉｓｔｉｏｃｙｔｅＳｏｃｉｅｔｙ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９９，９３（６）：１８６９１８７４．
［２１］ＷａｎｇＹ，ＨｕａｎｇＷ，ＨｕＬ，ｅｔａｌ．ＭｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙｏｆｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＤＥＰｒｅｇｉｍｅｎａｓａｓａｌｖａｇｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｄｕｌｔｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１５，１２６（１９）：２１８６２１９２．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ２０１５０５６４４９１４．
［２２］ＬｉＺ，ＷａｎｇＹ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＨａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒｖｉｒｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＬｅｕｋＬｙｍｐｈｏｍａ，２０１８，５９（１）：７７８４．ＤＯＩ：１０．１０８０／１０４２８１９４．２０１７．１３３０４６７．
［２３］ＯｈｇａＳ，ＫｕｄｏＫ，ＩｓｈｉｉＥ，ｅｔａｌ．ＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｆａｍｉｌｉａｌｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓａｎｄＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒｖｉｒｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓｉｎＪａｐａｎ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，２０１０，５４（２）：２９９３０６．ＤＯＩ：１０．１００２／ｐｂｃ．２２３１０．［２４］ＫｉｍｕｒａＨ，ＩｔｏＹ，ＫａｗａｂｅＳ，ｅｔａｌ．ＥＢＶａｓｓｏｃｉａｔｅｄＴ／ＮＫｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｎｏｎｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｈｏｓｔｓ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１０８ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９（３）：６７３６８６．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ２０１１１０３８１９２１．
［２５］ＫｉｍｕｒａＨ，ＣｏｈｅｎＪＩ．Ｃｈｒｏｎｉｃａｃｔｉｖｅｅｐｓｔｅｉｎｂａｒｒｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，８：１８６７．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１７．０１８６７．
［２６］ＳａｗａｄａＡ，ＩｎｏｕｅＭ，ＫａｗａＫ．ＨｏｗｗｅｔｒｅａｔｃｈｒｏｎｉｃａｃｔｉｖｅＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌ，２０１７，１０５（４）：４０６４１８．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１２１８５０１７２１９２６．
［２７］ＳａｗａｄａＡ，ＩｎｏｕｅＭ．ＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＥｐｓｔｅｉｎＢａｒｒｖｉｒｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄＴｏｒＮＫｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｅｄｉａｔｒ，２０１８，６：３３４．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｐｅｄ．２０１８．００３３４．
［２８］ＬｅｈｍｂｅｒｇＫ，ＮｉｃｈｏｌｓＫＥ，ＨｅｎｔｅｒＪＩ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１５，１００（８）：９９７１００４．ＤＯＩ：１０．３３２４／ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１５．１２３５６２．
［２９］ＢａｋｅｒＫＳ，ＦｉｌｉｐｏｖｉｃｈＡＨ，ＧｒｏｓｓＴＧ，ｅｔａｌ．Ｕｎｒｅｌａｔｅｄｄｏｎｏｒｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００８，４２（３）：１７５１８０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｂｍｔ．２００８．１３３．
［３０］ＹａｎｇＳ，ＺｈａｎｇＬ，ＪｉａＣ，ｅｔａｌ．ＦｒｅｑｕｅｎｃｙａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣＮＳｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎＣｈｉｎｅｓｅｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，２０１０，５４（３）：４０８４１５．ＤＯＩ：１０．１００２／ｐｂｃ．２２２３９．
［３１］ＴｒｏｔｔｅｓｔａｍＨ，ＢｅｒｇｌｆＥ，ＨｏｒｎｅＡ，ｅｔａｌ．Ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｅａｒｌｙｄｅａｔｈｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＰａｅｄｉａｔｒ，２０１２，１０１（３）：３１３３１８．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１６５１２２２７．２０１１．０２５０１．ｘ．
［３２］ＯｕａｃｈéｅＣｈａｒｄｉｎＭ，ＥｌｉｅＣ，ｄｅＳａｉｎｔＢａｓｉｌｅＧ，ｅｔａｌ．Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：ａｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒｒｅｐｏｒｔｏｆ４８ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００６，１１７（４）：ｅ７４３７５０．ＤＯＩ：１０．１５４２／ｐｅｄｓ．２００５１７８９．
［３３］ＨｏｒｎｅＡ，ＷｉｃｋｓｔｒｍＲ，ＪｏｒｄａｎＭＢ，ｅｔａｌ．Ｈｏｗｔｏｔｒｅａｔｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ？［Ｊ］．ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＮｅｕｒｏｌ，２０１７，１９（１）：３．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１１９４００１７０４３９４．
［３４］ＳｐａｒｂｅｒＳａｕｅｒＭ，ＨｎｉｇＭ，ＳｃｈｕｌｚＡＳ，ｅｔａｌ．ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅａｒｌｙｒｅｌａｐｓｅｏｆｐｒｉｍａｒｙｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓｏｒｗｉｔｈｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔＣＮＳｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｍａｙｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍｉｍｍｅｄｉａｔｅｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００９，４４（６）：３３３３３８．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｂｍｔ．２００９．３４．
［３５］ＦｕＬ，ＷａｎｇＪ，ＷｅｉＮ，ｅｔａｌ．Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒａｄｕｌｔａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：ａｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌ，２０１６，１０４（５）：６２８６３５．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１２１８５０１６２０６２７．
［３６］ＪｏｒｄａｎＭＢ，ＦｉｌｉｐｏｖｉｃｈＡＨ．Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：ａｊｏｕｒｎｅｙｏｆａｔｈｏｕｓａｎｄｍｉｌｅｓｂｅｇｉｎｓｗｉｔｈａｓｉｎｇｌｅ（ｂｉｇ）ｓｔｅｐ［Ｊ］．ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００８，４２（７）：４３３４３７．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｂｍｔ．２００８．２３２．
［３７］ＭａｒｓｈＲＡ，ＨａｄｄａｄＥ．ＨｏｗＩｔｒｅａｔｐｒｉｍａｒｙｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ．２０１８，１８２（２）：１８５１９９．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１５２７４．
［３８］ＡｍａｙｉｒｉＮ，ＡｌＺａｂｅｎＡ，ＧｈａｔａｓｈｅｈＬ，ｅｔａｌ．Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｄｉｓｅａｓｅｓ：ｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｉｎＪｏｒｄａｎ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１３，１７（４）：３９４４０２．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｐｅｔｒ．１２０８１．
［３９］ＭａｒｓｈＲＡ，ＲａｏＫ，ＳａｔｗａｎｉＰ，ｅｔａｌ．ＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＸＩＡＰｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓｕｒｖｅｙｒｅｖｅａｌｓｐｏｏｒｏｕｔｃｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２１（６）：８７７８８３．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ２０１２０６４３２５００．

（收稿日期：２０２００７２４）（本文编辑：单卫华）