巨噬细胞活化综合征（MAS）的发病机制 ——— 张蕊教授

听涛观海 · 发表于 2019-12-21 10:29

   具体病因尚未完全清楚，目前多被认为与过度的炎症反应引发的异常免疫凋节密切相关。它可以发生于已被确诊的风湿性疾病患儿，也可以作为风湿性疾病的首发表现,，亦可能被感染所诱发，包括EBV、巨细胞病毒、疤疹病毒和细菌等感染。此外，药物也是MAS的诱发因素之一，尤其是一些生物制剂和免疫抑制剂。

   MAS的发病机制亦不完全清楚，其发生是多种因素作用的结果。细胞因子风暴在 MAS 的发生中起重要作用，MAS 患者IL-1、IL=6、IL-18、TNF-a和IFN-γ均明显升高。sJIA（幼年特发性关节炎）患者IL-6表达明显升高；sJIA合并MAS时IL-18明显升高；SLE（红斑狼疮）合并MAS，TNF-a表达明显升高。sJIA中异常的各种细胞因子对于MAS的发生起重要作用。类似于原发性HLH，早在2003年就有学者报道sJIA合并MAS的患者NK细胞的细胞毒功能缺陷，部分患者同时伴有NK或T细胞的穿孔素水平表达下。这一结果在高表达IL-6的转基因小鼠也被发现，将人类外周血单个核细胞加人IL-6孵育也提示高表达的IL-6可以通过抑制穿孔素和颗粒酶的表达从而降低NK细胞的细胞毒活性。IL-18明显升高也是sJIA患者合并MAS的一个易感因素。

   MAS患者亦可能存在一定的遗传学背景,大约36%的MAS患者可以检测到原发HLH相关基因的杂合突变，近10%的MAS患者可以检测到不止1个基因的杂合突变，而且MAS复发患者的基因突变率较其他患者高。

   感染是MAS发生的一个重要诱发因素。MAS通常发生在一个高炎症因子的背景下，比如sJIA起病时或疾病活动期，在sJIA的基础上合并感染可诱发 MAS 的发生。在转基因小鼠模型中造成高 IL-6 表达的炎症因子背景、急性感染成功地诱发了MAS的发生。2014年的一项研究表明，1/3的sJIA患者MAs的发生是由感染诱发的。

   以上各种因素最终导致T淋巴细胞和巨噬细胞的话化和增殖，过程大致与HLH类似。正常情况下，被抗原感染的靶细胞刺激NK和CTL细胞产生穿孔素和颗粒酶从而发挥细胞毒效应来杀伤靶细胞。然而，在疾病状态下，NK细胞和CTL细胞的上述功能受损，抗原的持续刺激导致淋巴细胞过度活化产主大量IFN-γ，继而使巨噬细胞过度增殖和活化，分泌大量IL6、IL-1、IL-10、IL-12、TNF-a等炎症因子，从而引起组织器官损伤 (见文末彩插）。IFN-y在MAS的病理生理过程中起非常关键的作用，sJIA合并MAS的患者较单纯sJIA患者IFN-γ和其下游CXCL9的水平明显升高，且其升高的程度与MAS临床表现和实验室检查异常的程度相关。

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