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此自身炎症免疫性疾病论文是张蕊教授的英文译本，由病友翻译，可能存在医学专业术语的问题，如有不详请参考原文
Clinical features and outcomes of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis at onset of systemic autoinflammatory disorder and compare with Epstein–Barr virus (EBV)-related hemophagocytic lymphohistiocytosis
系统性自身免疫性疾病发作时吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的临床特征和预后分析，并与EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的临床特征和预后进行比较。（下部）
3.4 与EBV相关的HLH的比较我们还将SAIDs相关的HLH患者的数据与EBV相关的HLH患者的数据进行了比较。在血流图中，SAIDs相关的HLH患者的WBC计数比EBV相关的HLH更高（P <.001），而血红蛋白水平在前一组低于后一组（P= .001）。尽管两组之间的CRP没有差异（P = .299），但重要的炎症标志物铁蛋白在SAIDs相关的HLH患者中显着高于EBV相关的HLH患者（P = .032）。我们还检测到两组之间的甘油三酸酯水平存在差异（P= .003），但血小板和纤维蛋白原水平没有差异（见表2）。近年来，HLH患者的细胞因子水平降低了患者的治疗需求，我们发现SAIDs相关的HLH患者和EBV相关的HLH患者之间IL-6，IL-10和IFN-g的水平存在显着差异。与EBV相关的HLH患者相比，SAIDs患者的IL-6水平高得多，而IL-10和IFN-g水平低得多（P = .005，P = .004和P = .010，分别）。此外，与SAIDs相关的HLH患者中sCD25的蛋白质水平低于与EBV相关的HLH患者中的蛋白质水平（P = .009）。在NK活性，转氨酶水平和白蛋白水平方面，各组之间无显着差异（表2）。
3.5。治疗每位患者被确诊为HLH后，都要进行各种检查，例如骨髓穿刺和活检，流式细胞仪检查，感染和免疫相关标志物检查，影像学检查等。同时，每位患者均立即接受修改后的HLH-2004方案（根据疾病的严重程度使用或不使用依托泊苷）。根据疾病的严重程度，2例患者仅接受糖皮质激素治疗，7例患者接受糖皮质激素和环孢菌素治疗，16例接受包括依托泊苷的HLH-2004方案（其中4例患者开始使用糖皮质激素和环孢菌素治疗，但未能获得完全或部分缓解）在第一个评估时，给予依托泊苷。在患者在第4周完全缓解后停止使用依托泊苷；否则，给予8周治疗。）在整个评估中，有88％的患者在第4周达到了完全或部分缓解。如果患者状况良好，则在治疗第40周后停止治疗。三名患者被诊断出患有sJIA2；一名患者在MAS得到控制后（首次住院期间被确诊）被转移到风湿科，另外2例患者直到其复发（发热，皮疹和高水平的炎症指标，但不是HLH）才被诊断出，或在其后进行维护治疗。在第37周时有一名患者复发（发烧，皮疹和高水平的最终炎症指标，但无HLH），被风湿科诊断高度怀疑是SAIDS。风湿门诊建议所有这类患者使用激素，同时视情况搭配使用环孢素。
3.6。预后较差的HLH患者的原发性SAID病预后要好于其他HLH患者，例如原发性HLH患者和与EBV相关的HLH患者。在我们的25位患者中，有4位被诊断为sJIA或可疑SAID的患者仍在服用泼尼松和/或其他免疫抑制剂，并定期去风湿病科调整剂量。这四名患者中有三名复发（sJIA或SAID，不是HLH）。其余21例患者由血液科定期随访。其中有18例患者在第40周评估后停止治疗。尽管三名患者分别在停止治疗后11个月，2个月和22周治疗后复发（SAIDs，不是HLH），但给予泼尼松（10mg / kg，3 d，2mg / kg，4 wks，然后逐渐减量）后，其病情得以缓解。因此，发生率为24％。幸运的是，复发后，它们对糖皮质激素的反应仍然很好。令我们惊讶的是，所有患者在2019年6月1日的最新随访中都还活着。应该指出的是，复发是指SAID的复发，包括发烧，皮疹，白细胞计数高，中性粒细胞水平高，ESR和CRP高，对抗感染疗法无反应，很少出现关节炎。因此，由于指标不足，这些患者不能被重新诊断为HLH。
四、讨论
由于其相对较短的历史，因此缺乏对SAID的特定临床表现和明确的诊断标准的认识。因此，很难将SAIDs与其他疾病（如感染和癌症）区分开，特别是在疾病的早期阶段。[3,7]在临床实践中，与SAIDs相关的HLH常常被忽略。在先前关于SAIDs相关性HLH的研究中，大多数患者在诊断出SAIDs后就患有HLH。[10]本研究调查了在发作时出现HLH的SAIDs患者。为帮助早期识别这些患者，我们总结了其常见的临床表现和实验室检查结果。疾病发作时，这些患者表现为发烧和皮疹，以及高的WBC计数，CRP和ESR，但没有感染的证据。抗生素无效。SAIDs相关性HLH患者与EBV相关性HLH患者相比脾肿大并不常见。在本文中，我们将SAIDs相关的HLH患者与EBV相关的HLH患者进行了比较，发现SAIDs相关的HLH患者的WBC计数和中性粒细胞数更高，铁蛋白和IL-6水平更高，但血红蛋白，甘油三酸酯，与EBV相关的HLH患者相比，sCD25，IL-10和IFN-g水平较高。医生可以利用这些线索来区分HLH患者并选择最合适的治疗方法。尽管并非所有标记物在这两种类型的HLH患者之间都存在显着差异，但在考虑患者的诊断时，还应监测ALT，白蛋白，NK细胞活性以及NK细胞和CTL细胞中的CD107a。许多报告显示，WE可以辅助SAID的诊断，但是大约60％的SAID患者无法发现阳性基因突变。在这项研究的25位患者中，有7位接受了WES，13位接受了调查这些基因与血液和免疫缺陷性疾病有关。这些患者中只有三例具有UNC13D杂合突变。不接受基因检测的患者主要有财务问题。应该进行更多的研究以检查UNC13D和HLH次要与SAID之间是否存在关系。具体而言，应使用WES，包括分析SAIDs相关基因。
我们大多数与SAIDs相关的HLH患者在疾病的急性期接受了改良的HLH-2004方案。克服了这一严重阶段后，它们通常只用泼尼松和环孢素，加或不加依托泊苷（除非必要）。没有严重疾病的患者不需要依托泊苷。然而，对于未获得缓解的患者，必须使用依托泊苷协助其获得缓解。所有患者均显示出良好的预后并可以长期生存，这与EBV相关的HLH患者相反。[18]基于这些结果，建议不建议将造血干细胞移植（HSCT）用于这些患者。应该做更多的研究，以确定将来最有效的诊断和治疗方案。在我们的患者中，在治疗后或治疗后6次复发（从治疗开始后18周到停止治疗后11周）。但是，应该注意的是，复发的表现包括发烧，皮疹，白细胞计数高，CRP和ESR，以及对抗感染治疗无反应。因此，复发是SAID的复发，而不是HLH。仅2例表现出关节症状，并且这些患者在热血科被诊断为JIA。接受糖皮质激素治疗后，所有这些患者均获得了缓解。因此，复发不是灾难性的；定期监测和及时治疗是关键。在这项研究中，我们分析了几种细胞因子，包括IFN-，TNF，IL-6，IL-10等。同时，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）也是HLH细胞因子风暴形成的重要因素。[19]粒细胞减少症和粒细胞缺乏症在HLH患者中很常见，施用G-CSF是一种有效且广泛使用的策略。但是，据报道，G-CSF可以促进细胞因子的产生，严重的中性粒细胞减少症可以通过服用G-CSF来加重吞噬细胞。[20-23]他们的研究可能有助于G-CSF的机制，确定HLH患者的病情并决定哪些患者可以接受G-CSF治疗。为了回答这些问题，将来应该对G-CSF途径做进一步的研究。综上所述，医生应更加重视对HLH患者不同类型的识别。如果患者具有上述SAID的特征，则应高度怀疑HLH发作的SAID。选择合适的治疗方法和避免毒性作用很重要。因此，重要的问题是，我们如何平衡低毒性和有效性，应将依托泊苷纳入治疗方案。这项研究表明，实现早期缓解并密切监测HLH患者至关重要。我们希望HLH发作的SAID会引起血液科医生的注意，从而使更多的患者得到最佳治疗。
致谢和资金支持该研究得到了国家科学技术重点项目（No.2017ZX09304029004），北京市科学技术委员会（No.Z171100001017050），国家自然科学基金（No.81700186,81800189），科学研究院的支持。
北京市教委计划（No. KM201710025019），首都医科大学附属北京儿童医院国家自然科学基金人才培养项目（No.GPY201713），北京市儿科医学协同发展中心专项资金 市政管理局（XTZD20180202），深圳大学广东省高性能计算机通用重点实验室（SZU-GDPHPCL2017）。
Authorcontributions
RZand TW designed the work; ZL, LZ and HL collected data; YZ,HM,DW,XZandQZanalyzeddata;YZandRZwrotethearticle.
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发表于 2020-3-10 11:55
