|
来源：吴丹 小儿重症监护
本文用于HLH最新科普知识，如有侵权，请联系删除。
讨论：
HLH和脓毒症的鉴别诊断往往具有挑战性，有时甚至是不可能的；因此，应尽一切努力从数百名脓毒症患者中鉴别出一例HLH患者。在采用直接治疗之前，家族性HLH在几乎100%的病例中是致命的，尽管患者接受了最好的治疗。当在鉴别诊断中忽略HLH的可能性时，预后会很差。依托泊苷类药物显著降低死亡率，我们已经取得了很大进展。继发性HLH需要早期诊断，临床情况良好时可考虑给予较轻的治疗(类固醇、免疫球蛋白、环孢素A、不化疗)；然而，当这种方法不充分时，延迟有效治疗可能导致更高的死亡率。早期(4周内)引入依托泊苷后，EBV诱导的HLH患者死亡率明显降低。需要强调的是，所有的治疗决定都必须在确诊后才能做出，因为类固醇或免疫球蛋白不太可能用于误诊为HLH(如脓毒症)的患者。
由于HLH没有单一的典型标志物，因此无法通过单一标志物来区分HLH与脓毒症。最重要的诊断标志是高铁蛋白血症。虽然它作为急性期反应物与感染有关，但分析文献表明，在许多情况下，它对HLH与脓毒症的鉴别非常有帮助，尤其是在HLH值极高的情况下。
脓毒症不太可能发生严重的血细胞减少，应采取诊断措施找出潜在原因。在缺乏其它解释的情况下，HLH的可能性在上升。在淋巴瘤中，不能用骨髓广泛浸润来解释血细胞减少的程度，尤其是发现噬血现象时，也需要考虑HLH。然而，噬血现象是非特异性的，作为单一的标准，不能作为HLH的重要指标。脾肿大可伴有多种异常，但脓毒症在应用抗生素治疗时是缺乏的。分离的低纤维蛋白原血症可提示HLH，但当DIC存在时，该标准与血小板减少一般是无判别力的。此外，甘油三酯水平升高时，成人对HLH可疑也会增加。低CRP浓度反对细菌感染。
上述标准广泛适用于HLH和脓毒症的鉴别诊断。sCD25浓度和NK细胞活性对鉴别诊断没有帮助，特别是因为它们仅在参考中心可用。细胞因子谱分析具有较高的应用价值，但尚未在临床应用中占有一席之地。
总结本综述的实际意义，我们提出一个诊断流程图，以帮助疑似脓毒症患者的HLH猜疑(图1)。可疑的特征是脾肿大和血细胞减少，尤其是多分化时。虽然贫血或血小板减少在一定程度上与脓毒症有关，但中性粒细胞减少症是显而易见的(在SIRS中存在，但很少见)。这些症状可能与血液系统恶性肿瘤有关，因此应进行血液学咨询。应该评估铁蛋白，纤维蛋白原和甘油三酯。如果高于2000 ng/ml，则支持HLH的怀疑，其最典型的特征是超过7- 10,000 ng/ml(但特异性较低)。骨髓活检(或穿刺)可在血液学家在怀疑造血系统潜在恶性肿瘤时或在HLH诊断过程的第二阶段(寻找诱发因素)进行。患者在严重的临床表现下，噬血现象呈阳性。活检应在符合4项标准时进行，5项标准中理论上诊断HLH不需要活检，但治疗(甚至类固醇)的引入会使恶性肿瘤的诊断困难甚至不可能，故强烈推荐。如上所述，sCD25和NK细胞活性在与脓毒症的鉴别诊断中可能作用有限，但如果可用，应进行评估。如有疑问，建议联系咨询中心。与每个新概念一样，这个图也需要验证。
尽管进行了治疗，但症状的进展支持对HLH的怀疑。这应该不会导致5种容易获得的检查的延迟，因为延迟的治疗会使预后严重恶化。
虽然Castillo和Carcillo之前已经证明，在脓毒症中所有的HLH标准都是可以满足的，但是在我们的分析中，我们又观察了单独的参数值，发现一些HLH标准比脓毒症更明显。而且，有帮助的是在大多数情况下，脓毒症只满足一到两个HLH标准，而诊断HLH至少需要8个标准中的5个。因此，我们不同意将HLH与脓毒症、SIRS和多器官功能障碍综合征混为一谈。此外，我们不能接受在所谓的“脓毒症/SIRS/MODS/MAS”上建立一个带有巨噬细胞活化综合征的本质。我们同意在诊断HLH时应谨慎。然而，目前的主要问题是HLH诊断不足，许多患者没有得到足够的治疗。
细菌性脓毒症可以是HLH的并发症，其诊断困难。在有脓毒症症状的病人中，有三种可能的情况:i)在大多数情况下，病人有脓毒症，且是由于没有其他潜在疾病的感染性微生物所致;；i) HLH可伴有类似脓毒症的严重超炎症反应；iii) HLH可在长期中性粒细胞减少的基础上，感染机体引起脓毒症。
感染应得到有效治疗，但在HLH中，高细胞因子血症也必须得到治疗，这方面通常是不够的。HLH的94项研究可以作为一个例子:在异体干细胞移植后一年内死亡的儿童患者中，97%(60/62)死于活动性HLH。因此，我们主张在可疑情况下考虑使用皮质激素进行短期治疗，同时使用广谱抗生素。200mg/d剂量的氢化可的松已被证明对脓毒性休克有益；然而，如果怀疑HLH，我们建议患者在脓毒症休克之前尽早使用更高剂量的皮质类固醇。另一种有效且安全的免疫调节方法是静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。理想情况下，对HLH进行诊断(如借助图1)，然后引入强化免疫抑制。
通过分析许多患者系列，典型HLH表现（长期发热、脾肿大,伴有血细胞减少,频繁的黄疸,皮肤表现和特征实验室检查异常）被证实 (表1和2)。此外,我们发现,几乎所有患者LDH升高,和通常有淋巴结肿大(27 - 68%)。参数的恶化(例如，尽管对假定的脓毒性休克进行了充分的治疗，但全血细胞减少仍在恶化）也可提示HLH。
我们在此根据目前的知识水平，提出如何区分HLH和脓毒症。这些信息可以立即应用到日常临床实践中，为下一步的行动提供一个起点。脓毒症越来越被认为是成份混杂的，包括未确诊的HLH患者。对基本参数进行多中心(可能是国际)分析，这通常不会在所有脓毒症患者中进行(如铁蛋白和甘油三酯)，也不应该进行HLH特异性检测(sCD25, NK细胞活性，细胞因子谱)。研究结果可作为专家共识的基础，初步标准划分脓毒症患者的超炎症谱，最终区分HLH。下一步重要的一步是进行临床试验，在假定为脓毒症的患者中更早、更广泛地使用皮质激素。目前的数据通常是相反的，这可能是由于部分过度炎症反应的患者从这种治疗中受益，其他的合并全身感染的患者由于额外的免疫抑制而使预后恶化。
结论：
必须强调的是，在8项标准中，HLH至少满足5项，而且没有任何一项指标是确诊的必要条件，也不是充分条件。虽然称为噬血细胞综合征，但噬血现象对HLH的诊断既不特异也不敏感。虽然通常与脓毒症非常相似，但在许多患者中，许多HLH患者具有可区分的两种情况的特征。最有帮助的参数是:高铁蛋白血症、脾肿大、明显的血细胞减少、低纤维蛋白原血症、低CRP、特征性细胞因子谱以及成人患者中存在的高甘油三酯血症(表3)。在缺乏这些参数(尤其是最典型的高铁蛋白血症)的情况下，应该评估其他HLH标准。遗传分析可以揭示家族性HLH。体温、噬血现象、NK细胞活性和sCD25浓度对HLH与脓毒症的鉴别无帮助。
| 
发表于 2020-12-26 12:07
