LDEP方案挽救治疗儿童难治性EB病毒相关噬血细胞综合征 （ 下篇 ） — 张蕊 教授

噬血细胞综合征小助手

注： 以下会议记录是与会场同步同声，因记录问题，可能某些文字解意有别，仅为病友参阅之用，治疗请遵医嘱。谢谢！


来源：国际噬血细胞综合征联盟大会第八次会议

大会主席：胡豫 教授、黄晓军 教授、王天有 教授 、王昭 教授


主持人：于洁 教授

专题讨论：刘立根 教授   王晶石 教授   刘四喜 教授

讲者： 张蕊 教授






       讨论部分：

       首先，我们知道94方案和04方案作为一线治疗，长期无病生存是不足60%。其中有30%的病人是对一线治疗无效的。 通过我们这个LDEP方案，又使这部分难治性病人大概有61.5%的比例获得治疗上的反应。而且LDEP方案可以作为一个桥接，使得这部分病人获得后期造血干细胞移植，并且提高这部分病人的生存率。
   
       还有一个，就是为什么这个LDEP方案的化疗可以降低病人EB病毒DNA的载量呢 ？这个问题我们也没有找到很好的答案，我们参考了王昭教授发表的文章，也查阅了一些相关的文献，初步认为以培门冬酶为基础的联合化疗方案，是对急淋白血病和NK/T细胞淋巴瘤的效果是比较好的，尤其是NK/T细胞淋巴瘤，有很多是合并EB病毒感染的。所以，王昭教授他们大胆的推测了一下，就是EB病毒感染的这些淋巴细胞是不是与这些EB病毒相关的淋巴瘤的细胞有一些特性呢。所以，以这个培门冬酶为基础的化疗方案是对治疗有效的。这个呢，还是需要进一步的研究来验证。 我们也查阅了一些相关的文献，认为是在噬血细胞综合征发作期的时候，病人的免疫功能是进一步下降的。只要是NK/T细胞的免疫功能，我们在临床中也发现，噬血活动期的NK活性是低的，当噬血完全缓解之后，再复查呢，NK活性是可以逐步恢复正常的。所以，我们也是推测了一下，LDEP控制噬血细胞综合征，然后使病人的免疫功能得到了恢复，也可能有部分EB病毒是靠病人的免疫功能清除的。当然，这个也是需要时间进一步证实的。
     




       还有就是，儿童患者LDEP的治疗效果，显然是不如成人的。原因是什么呢 ？现在也不是特别多清楚。 我们知道EB病毒相关噬血细胞综合征，其实抑制性也是非常强的，有一些病人可能是传单合并噬血，而有一部分病人是既往感染再激活，还有一部分病人是慢活EB合并噬血细胞综合征，这些病人的治疗愈后都是明显不同的。就此我们推测，是不是儿童与成人的EB病毒噬血存在不同的状态，所以导致了治疗效果的不同。还有就是儿童与成人的药物代谢是不一样的，是不是也导致了治疗效果的不同。
   
       然后呢，就是我们这个难治性EB病毒噬血早期LDEP的治疗，为什么不能改变愈后呢。原因是这样的，因为我们的这个治疗研究不是随机分组，越早使用LDEP方案的病人可能病情越重，所以没有得到一个更好的治疗效果。
     
       那么，还有一个是需要讨论的问题，就是这种难治性的病人，什么样的情况需要做造血干细胞移植。 我们知道现在造血干细胞的绝对适应征是家族性噬血细胞综合征，还有一个就是反复复发噬血的病人。





       那么对于这些难治性的病人，我们发现治疗达到完全缓解的5例病人，我们有2例是做了造血干细胞移植。 3例呢，有因为经济原因的，也有觉得治疗效果那么好，不想冒风险移植，所以没有再选择造血干细胞移植。至今为止，这5例病人都是无病生存，而且生存体征都是很好的。所以，值得探讨的是经过LDEP治疗，达到完全缓解的病人，是不是一定要做造血干细胞移植？ 还有对于PR和NR的病人，显而易见，没有做移植的，全部都死亡了。做了移植的，还有一定的生存率。所以，这部分PR和NR的病人，绝对推荐做造血干细胞移植的。
   
       还有，就是我们没有发现，治疗前EB病毒DNA水平与愈后有明确的相关性，只是发现了LDEP治疗之后，如果EB病毒血浆DNA迅速下降100倍以上，提示这部分病人的愈后是好的。但是在移植的病人，没有得到类似的结果。
   
       最后，我们的结论，LDEP方案是一个比较安全有效的挽救性方案，对于儿童难治性EB病毒相关噬血细胞综合征，可以作为一种桥接治疗方案，是这部分病人有机会去做造血干细胞移植。进一步提高这部分病人的愈后。 而且，在LDEP治疗前后，如果病人全血EB病毒DNA能迅速下降100倍以上，提示愈后良好。
   

       那么，还有几分钟时间，我再给大家介绍两个病例。


       第一个病例：

       是一个5岁的男孩，是我们2016年2月底收治的一个病人，到目前为止，这个病人已经随诊了4年多了。这个病人在诊断的时候，噬血细胞综合征症状还是挺严重的，全血细胞是非常的低，可溶性SCD25也是非常的高。首先给予的是一线治疗方案，这个病人经过一线治疗，仍然持续的发热，持续的血系减低，不能达到PR。





       然后我们迅速的就给了LDEP方案，第一疗程之后，病人达到PR，第二疗程之后，病人达到CR。而且病人血浆的EB病毒DNA转阴了。那么这个病人，我们就建议家长给孩子尽快做了造血干细胞移植。到目前为止，病人EB病毒全血和血浆都是阴性的。
      
       我们看他噬血治疗中的指标，血象是持续恢复的，乳酸脱氢酶是在下降的，铁蛋白和可溶性SCD25都是持续下降的。这个病人已经随诊了4年多了，目前是无病生存，EB病毒全血和血浆的DNA都是阴性的。目前还在门诊进一步随诊中。
      


       第二个病例：

       是1岁8个月的女孩，她是2019年2月份收治的一个病人。目前来看呢，已经随诊了一年多了。这个病人在诊断的时候，也是非常的严重。全血细胞减低，铁蛋白结果达到了8万，可溶性SCD25当时我们还不能做稀释，是超过了检测上线的。 当时一线治疗方案是NR，LDEP第一疗程是PR，第二疗程是CR。  这个孩子的家长呢，觉得孩子挺小的，而且治疗效果太好了，不想冒风险去进一步做造血干细胞移植。
      




       那么这个孩子在噬血细胞综合征治疗中的相关指标，我们看到血细胞明显很快恢复了正常，乳酸脱氢酶明显的下降，铁蛋白和SCD25都是很快就降到了正常，她在治疗过程中，合并了一个淀粉酶的升高，但是没有出现胰腺炎的表现，经过一些支持治疗呢，就恢复正常了。

       治疗过程中，也出现了骨髓抑制，后来很快就恢复了。这个病人已经随诊一年多一点，她的EB病毒DNA在血浆中是持续阴性的，全血的DNA是10的3次方到4次方，目前还在规律的随诊中。当然，她的这个随诊时间还比较短，我们还要关注她家的后期恢复情况。
      



       讲了那么多，难治性噬血细胞综合征在世界上还是一个治疗难题，尽管我们有了DEP和LDEP及一些其他二线治疗方案，仍然有一部分病人对这个二线治疗没有效果，而且死亡率是非常高的。
      
       即使最近包括噬血细胞综合征的靶向治疗，包括芦可替尼，包括最近在国外新英格兰杂志发表的伽马干扰素抗体治疗原发性噬血细胞综合征，是给大家带来了更多希望。我也希望王昭教授和王天有教授牵头，我们多开展一些临床治疗和研究，让这些难治性噬血细胞综合征患儿有更多的治疗方案。最后，谢谢大家！

听涛观海

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海若