|
|
以下文章来源于中华实用儿科临床杂志，作者本刊编辑部
作 者：袁晴 高怡瑾
通信作者：高怡瑾，Email:gaoyijin@scmc.com.cn
作者单位：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科 200127
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2021,36(3):236-240.
引用本文：袁晴, 高怡瑾. 儿童血液肿瘤康复者预防接种计划及实施 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(3):236-240.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190715-00638.
随着化疗方案的改进、支持治疗水平的提高、造血干细胞移植（HSCT）技术的进步及新药物的不断出现，血液肿瘤患儿的存活率和远期寿命得以提高。然而这些治疗不可避免地会损害到患儿的免疫功能，从而成为各种传染性疾病的易感人群，不但危害自身身体健康，还可能成为传染源，影响周围及社区人员健康。
预防接种是最简单有效的预防传染病的措施，但由于对这类康复者预防接种安全性、有效性及禁忌证方面认识不足, 以及疫苗接种资质限制等原因，该群体的预防接种工作在我国尚处于空白。［1-2］。
对儿童血液肿瘤康复者进行预防接种需综合考虑其发病年龄、肿瘤类型、化疗强度、是否使用针对淋巴细胞的靶向药物及是否接受 HSCT 等因素［1,3］，从而在合适的时间向其提供适当的免疫接种。本文旨在总结国外在这一领域的一些共识，为我国临床工作提供参考。
★ 目录 ★
01 | 特殊疗法所致免疫抑制与恢复规律 | 02 | 儿童血液肿瘤康复者预防接种计划及实施原则 | 03 | 疫苗接种方案 | 04 | 患儿密切接触者与保健工作者疫苗接种 |
一、特殊疗法所致免疫抑制与恢复规律
1、接受化疗患儿免疫抑制与恢复
对于血液肿瘤患儿，疾病本身和化疗均可导致其免疫功能受损。免疫功能受损程度与患儿年龄呈负相关，且在诱导期和巩固治疗期抑制作用最强，而维持期则相对缓和［3］。
研究显示，化疗结束时，绝大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿的淋巴细胞绝对计数低于正常值，65% 的患儿血淋巴细胞绝对值要在停药 1 个月后恢复至正常；但 B 淋巴细胞功能恢复较为缓慢，血清免疫球蛋白水平恢复至少需 6 个月［1,3-4］；一部分患儿即使在结束化疗后 1 年，仍表现出一种或多种免疫球蛋白亚型或特异性抗体滴度异常［5］。因此，一般认为，化疗结束后至少需要 6 个月，机体免疫系统才能逐渐恢复并对疫苗产生足够的免疫应答。
化疗对儿童血液肿瘤康复者细胞免疫功能的损伤以其 CD4+T 淋巴细胞减少最为显著。
CD4+T 淋巴细胞的增殖、恢复主要通过 2 种途径，一种为胸腺依赖性途径，主要产生高分子量的 CD45RA 亚型，即 naive T 淋巴细胞，因疾病本身和化疗会损伤到胸腺，因而 naive T 淋巴细胞恢复很慢，这也是机体在化疗结束早期无法对疫苗产生足够应答的重要原因之一；
另一种为非胸腺依赖性途径，主要产生低分子量的 CD45RO 亚型，即记忆 T 淋巴细胞。在化疗期间及化疗结束时，几乎所有的 T 淋巴细胞均表达 CD45RO，这些细胞在再次接触到某些抗原时可迅速增殖，从而对机体产生保护。有研究认为，化疗结束后 6 个月内，CD4+T 淋巴细胞数量恢复水平与年龄呈负相关［2-3,6-8］。
2、HSCT 患儿免疫抑制与恢复
造血干细胞受者的免疫抑制程度因其基础疾病、移植前治疗、移植前预处理、移植后免疫抑制药物使用、是否存在移植物抗宿主病（GVHD）的不同而有所差异。
研究表明，接受 HSCT 的患者几乎完全丧失对疫苗可预防性疾病的保护性免疫，如麻疹、腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎病毒和破伤风等［2］。不同移植方式的免疫重建速度也不同，自体 HSCT 患儿免疫功能改变程度较轻，可在几个月内进行免疫重建，而异基因 HSCT 受者免疫重建可能需要 1 年或更长时间。
HSCT 后，血液中功能性中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤（NK）细胞计数在 2～3 周后即可恢复，但其正常免疫功能的恢复大约需要 2 个月；而淋巴细胞数量和功能的恢复则更为缓慢，尤其对于那些胸腺功能因年龄或移植前治疗而受损的患儿。
一般而言，CD4+T 淋巴细胞在移植后 1～3 个月均保持低水平（< 200 cells/μL），无慢性 GVHD 的患儿 CD4+T 淋巴细胞恢复至正常至少需要 1 年，而发生慢性 GVHD 的患儿免疫重建可推迟至数年；
CD8+T 淋巴细胞恢复至少需要 6 个月［2,9］；B 淋巴细胞在移植后 1～3 个月同样维持在极低水平，移植后 3～12 个月恢复，恢复至完全正常通常需要 12～24 个月。
3、 靶向及免疫治疗的免疫抑制及恢复
随着单克隆抗体、小分子抑制剂、免疫检查点抑制剂的发展与应用，许多肿瘤患者的预后已得到显著改善，但这同时也对疫苗接种策略的成功提出巨大的挑战。
近年来抗 CD20 单克隆抗体，如利妥昔单抗被广泛应用于 CD20 阳性的 B 淋巴细胞淋巴瘤和 ALL 患儿，并取得较好疗效，但大量研究表明，抗 CD20 单克隆抗体可导致正常 B 淋巴细胞的快速和长时间耗竭，长期使用甚至可导致低丙种球蛋白血症，从而严重损害机体体液免疫功能。
B 淋巴细胞数量的恢复在治疗结束后 6～9 个月才开始，恢复至正常水平则需 9～12 个月［10-11］。在此期间，机体无法对疫苗产生充分的反应。虽然大多数研究数据均是通过利妥昔单抗获得的，但作者认为其他抗 B 淋巴细胞抗体的作用及对免疫的影响是相似的。
然而，小分子抑制剂如哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂依维莫司或替西罗莫司似乎可以增强机体免疫反应［12］。
同样的，免疫检查点阻断剂如针对程序性死亡受体 1(PD1)/ 程序性死亡受体配体 1(PD-L1) 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原4(CTLA4) 的单克隆抗体，考虑到其作用机制，免疫检查点抑制剂可能会增强而不是减少免疫反应，甚至可以安全地作为疫苗佐剂进行探索［13］。
二、儿童血液肿瘤康复者预防接种计划及实施原则
开展针对儿童血液肿瘤康复者的预防接种，需要对下列问题慎重考量：
（1）评估患儿免疫状态；（2）慎重地权衡利弊；（3）灭活疫苗可安全地用于免疫低下患儿，而活菌疫苗不推荐使用；（4）及时更新并结合本地区健康儿童最新的免疫接种推荐方案；（5）对与患儿密切接触的亲属及医疗保健工作者进行预防接种［2,9］ 。
参照 2013 年美国感染病学会（IDSA）发布的免疫低下人群预防接种临床实践指南［14］，对化疗后及 HSCT 后儿童预防接种原则总结如下：
（1）接受化疗患儿在化疗开始前至少 2 周或维持化疗期间或化疗结束后 3 个月可进行灭活疫苗的接种；而对于接受抗 B 淋巴细胞抗体治疗的儿童则需延长至化疗结束后至少 6 个月才可进行接种；
(2）HSCT 后患儿：IDSA（2013）指南建议在 HSCT 后 6 个月可以开始灭活疫苗接种，而对于减毒活疫苗 ［如麻腮风（MMR）疫苗、水痘疫苗］，需满足以下条件方可接种，即移植后至少 24 个月、无活动性 GVHD、未使用免疫抑制剂及血清抗体阴性。具体疫苗接种的时间及次数见表 1、2。
三、疫苗接种方案
1、乙型肝炎疫苗
乙型肝炎疫苗属基因重组疫苗，具有很好的安全性。研究表明，80% 以上儿童血液肿瘤康复者血清乙肝抗体呈阴性［15］，因而其较同龄健康人群更易感染乙型肝炎病毒并发展为慢性肝病。
化疗后，开始乙型肝炎疫苗接种的时间尚未统一。美国疾病预防控制中心（1993）建议在化疗结束后 3 个月进行再接种［16］；而英国建议只对血清阴性的高危人群进行复种 ［17］，如 Esposito 等［18］建议间隔 3 个月给予 2 剂增强剂量，而不管是否存在流行病学风险；澳大利亚预防接种指南（2018）则提出对已经完成化疗并在确诊前已接受完整基础疫苗接种的患儿予单一加强剂量的乙肝疫苗接种［19］。
对于接受 HSCT的患儿，因为目前普遍认同至少需要 6 个月机体才能获得完全的免疫应答，所以接种开始时间较为统一，但具体接种方案仍有差异。一部分指南建议，在移植后 6、7、8、18 个月给予 4 次双倍剂量（20 μg）［20］；另一些指南建议，在移植后 6～12 个月内接种 3 次，如仍无法获得理想的抗体滴度，再追加 3 剂［14,21］。
此外，为减少疫苗接种次数，有条件地区推荐使用 6 合 1 疫苗 ［即包括百白破、脊髓灰质炎、B 型流感嗜血杆菌（Hib）和乙型肝炎］。需注意的是，儿童血液肿瘤康复者再次接种乙肝疫苗后，虽然血清抗体转阳率可达到 70% 以上，但其抗体水平下降速度较普通人快，应定期检测血清乙肝抗体水平并及时给予再接种［22］。
2、流感疫苗
流感作为一种急性呼吸道传染病，每年可引起季节性流行，世界范围内每年因流感死亡的人数达数十万，而儿童是流感的高危人群［23］，流感疫苗接种是最有效的预防方式。目前可供选择的流感疫苗包括三价灭活疫苗和减毒活疫苗，而标准三价灭活流感疫苗较减毒活疫苗具有更好的安全性和免疫原性，可更好地为免疫低下患儿提供保护［24］，故目前推荐使用灭活流感疫苗。
对于接受化疗的患儿，美国儿科学会（AAP，2009）建议在化疗结束后至少 3～4 周且外周血粒细胞和淋巴细胞计数 > 1 × 109/L 时进行接种；而对于接受抗 B 淋巴细胞抗体治疗的患儿，因其可在 6～12 个月内抑制机体对接种疫苗的反应［25-26］，需延长至化疗结束后至少 6 个月进行接种［1,3］。而对于接受 HSCT 的患儿，接种间隔最好不少于 6 个月［27-29］。但在流感暴发期间，HSCT 后 4 个月即可考虑接种［14,30］。与其他健康儿童一样，所有儿童血液肿瘤康复者均应终身保持每年接种 1 剂三价灭活流感疫苗。
3、Hib 疫苗
Hib 疫苗属多糖结合疫苗。研究发现，42.6% 的儿童血液肿瘤康复者血清抗 Hib 抗体阴性［31］，故感染风险高。健康儿童的 Hib 接种计划包括 3 剂 Hib 结合疫苗，分别在出生后 2、4 和 6 个月时进行接种。对于儿童血液肿瘤康复者，目前指南推荐，化疗结束后 3 个月开始恢复接种 Hib 疫苗［2- 3,14,32］。
对于 HSCT 后患儿，IDSA 指南建议（2013 年），可在 HSCT 后 6～12 个月开始，接种 3 剂 Hib 结合疫苗，每剂间隔 1 个月；当然，为减少疫苗接种次数，如有 6 合 1 联合疫苗，可在移植后 6 个月开始，给予 3 剂 6 合 1 疫苗，并在移植后 18 个月给予 1 剂增强剂量［9,14］。
4、 MMR 疫苗
MMR 疫苗属减毒活疫苗，如使用不当，可能对免疫受损个体产生严重的不良反应。然而，研究表明，相当数量的儿童在完成化疗后失去先前存在的对麻疹、腮腺炎、风疹的体液免疫［33］，因此，在合适的时间有必要对这部分血清学阴性的儿童进行 MMR 疫苗接种［1］。
对于从未接种过 MMR 疫苗的患儿，在治疗结束后 3 个月内不建议接种 MMR 疫苗；而对于化疗前已经接种过的儿童，可在化疗结束后 6～12 个月按照当地健康儿童的预防接种计划继续接种；对于接受抗 B 淋巴细胞抗体治疗的患儿接种开始时间应延长至 12 个月后。但在疾病暴发流行期间，若患儿与确诊的麻疹患者有过密切接触，需积极接受被动免疫，即在接触 72 小时内接受 1 剂特异性免疫球蛋白［2-3,33-34］。
HSCT 后患儿的MMR 抗体滴度呈逐渐下降趋势［35］。目前指南建议在满足上述减毒活疫苗接种条件的情况下，给予 1 剂 MMR 联合疫苗，但对于接种剂量仍存在争议，部分专家建议间隔 1 个月给予 2 剂 MMR 疫苗［2,9,14,22］。
5、水痘-带状疱疹疫苗
水痘疫苗属减毒活疫苗，仅适用于对水痘没有免疫保护的个体［1,14］。对于血清抗体阴性的患儿，如果在开始化疗或 HSCT 之前，机体尚未处于免疫抑制状态，且按计划至少 4 周后才会开始免疫抑制治疗时，可以考虑先接种 1 剂水痘疫苗［36-37］。
对于完成化疗且血清学阴性的患儿，建议在化疗结束后至少 3 个月接种水痘疫苗，而接受抗 B 淋巴细胞抗体治疗的患儿应延长到至少 12 个月后［1-2,38-39］。
对于带状疱疹疫苗，不仅是减毒活疫苗且其病毒水平是水痘疫苗的 14 倍。因此，目前指南均不推荐血液肿瘤儿童使用［14,36］。
接受 HSCT 后的康复者，如无慢性 GVHD、未使用免疫抑制剂及 CD4+T 淋巴细胞计数大于 0.2 × 109/L 且血清学抗体阴性，可在 HSCT 后 24 个月开始进行水痘疫苗接种，共 2 剂，2 剂之间间隔 2 个月［14,22,36］。
此外，也有研究显示，HSCT 后 1、2 和 3 个月分别给予患儿一剂热灭活水痘疫苗，也可取得较好的预防效果，但这种灭活疫苗目前国内暂无法获得［1,40］。
6、肺炎球菌疫苗
血液肿瘤患儿 B 淋巴细胞功能低下，是侵袭性肺炎球菌感染的高风险人群。目前广泛使用的肺炎球菌疫苗主要有 2 种，一种是非 T 淋巴细胞依赖性的 23 价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23），虽无法产生免疫记忆，但其可覆盖多种重要的肺炎球菌血清型；另一种是 T 淋巴细胞依赖性的 7 价和 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV），研究表明重复接种这 2 种 PCV 可产生抗体增强效应［1］。
美国疾病预防控制中心和英国「绿皮书」均建议，化疗结束后 3～6 个月开始，先接种 PCV13 或 PCV7，并在间隔至少 8 周后给予 1 剂 PPSV23，从而发挥 PPSV23 覆盖多种血清型的优势，但此种策略对血液肿瘤患儿效果如何尚不清楚［1-3］。
对于接受 HSCT 后的患儿，指南建议，从移植后 3～6 个月开始，接种 3 剂 PCV13，每剂间隔 1 个月；并在移植后 12～18 个月接种 1 剂 PPSV23［20-21］；如患儿存在慢性 GVHD，因其对非结合疫苗缺乏反应，最后一次 PPSV23 应更改为 PCV13［36］。一系列初始接种后，应对血清肺炎球菌抗体滴度进行检测以指导后续的疫苗接种［2,9］。
7、百白破疫苗
百白破疫苗属灭活疫苗。目前有关化疗后儿童百白破疫苗接种有效性尚不明确。有研究表明，在化疗结束后 3、6、9 个月开始接种均可获得保护性抗体，且抗体水平间差异无统计学意义。因此，为减少化疗结束与再接种之间的间隔，可于化疗结束后 3 个月开始接种［3,14,41］。
接受 HSCT 后的患儿会丧失对破伤风和白喉的免疫（移植后 2 年内抗体均阴性）。因此，从移植后 6～12 个月开始，接受 3 剂百白破疫苗（每剂间隔 1 个月），并可在移植后 18 个月给予 1 剂增强注射［2,9,20- 22,36］。
8、 脊髓灰质炎疫苗
目前可供选择的脊髓灰质炎疫苗包括脊髓灰质炎减毒活疫苗和灭活脊髓灰质炎疫苗，而灭活脊髓灰质炎疫苗具有更好的安全性，故目前推荐使用灭活脊髓灰质炎疫苗。
对于化疗前未接种或未完全接种脊髓灰质炎疫苗的患者，建议在化疗结束后 3 个月开始或继续灭活脊髓灰质炎疫苗接种；对于化疗前已经完成基础接种的患儿，建议在化疗结束后 3 个月给予 1 剂增强剂量［2,42］。
HSCT 后患儿应从移植后 6～12 个月开始，接受共 3 剂灭活脊髓灰质炎疫苗接种，每剂间隔 1 个月，并在移植后 18～24 个月接受 1 剂增强剂量［20］。为减少疫苗接种次数，可以使用 6 合 1（百白破、脊髓灰质炎、Hib、乙型肝炎）疫苗。
四、患儿密切接触者与保健工作者疫苗接种
与免疫低下患儿密切接触者及保健工作者均应接种例行推荐的疫苗，包括减毒活疫苗、灭活疫苗、水痘疫苗、轮状病毒疫苗等，以更好地降低免疫低下患儿感染疫苗可预防性疾病的概率［2,14］。
其中活病毒疫苗，如 MMR 疫苗、水痘疫苗、诺如病毒疫苗在使用时需注意：
如果接种水痘疫苗后出现水泡性皮疹，应避免与免疫低下患儿接触，直至皮疹消退；接种诺如病毒后 1 周内，免疫低下患儿应避免接触疫苗接种者的粪便，且所有家庭人员应注意手卫生；常规推荐的灭活疫苗包括脊髓灰质炎疫苗、三价流感疫苗，其中年龄 ≥ 6 个月的患儿密切接触者应每年接种 1 剂灭活流感疫苗。
总结：
由于担心疫苗接种的相关不良反应，目前血液肿瘤康复儿童中疫苗接种覆盖率并不理想。此时，医师提供的疫苗详细信息和明确建议就会对家长的选择和决定产生至关重要的影响，所以临床医师应充分了解现今免疫接种指南变化，在充分权衡利弊的基础上，给出专业的指导，消除其误解，从而提高血液肿瘤康复者疫苗接种覆盖率。此外，对家庭人员进行疫苗接种也是降低免疫低下患儿感染风险的一大举措，应引起医务工作者重视。
参考文献见原文
（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
原文链接：化疗结束何时接种疫苗？哪些疫苗不能打？ (qq.com)
|
|
发表于 2021-7-4 10:46
