王昭教授对儿童EB病毒相关噬血复杂病例的分析（TCR基因重排，异型淋巴细胞的理解）

知识小助手 · 发表于 2023-1-14 11:05

      以下记录来源于2022年10月27日的病友直播交流频道。王昭教授对此位小朋友当时的情况进行了全面分析，对EB病毒相关噬血细胞综合征出现异型淋巴细胞、TCR基因重排的观点分析。小朋友的爸爸也在沟通会中分享了当时的诊治过程。因当时视频连线效果不好，所以仅以文字记录。

     儿童病例二：

   患儿，男，3岁。“反复发热2月。” 2021-10-12就诊。血常规：白细胞 2.23×109/L↓，血红蛋白 89g/L↓，血小板 46×109/L↓；生化：谷丙转氨酶 146U/L↑，谷草转氨酶 259U/L↑，甘油三酯 2.39mmol/L↑；凝血：纤维蛋白原 1.47g/L↓；铁蛋白 16939ug/L↑，NK细胞活性：13.29%↓；腹部超声：脾大；骨髓细胞学：可见部分异型淋巴细胞，吞噬现象易见。骨髓免疫分型：31.34%免疫表型异常T淋巴细胞。TCRβ、γ重排阳性。EBVDNA PBMC 9.32×104拷贝/mL,血浆未检出。EBV感染淋巴细胞亚群：CD8+细胞1.3×104拷贝/mL，CD19+细胞2.4×104拷贝/mL，CD56+ 细胞2.9×103拷贝/mL，CD4+细胞未检出。

   诊断：噬血细胞综合征、EBV感染

   治疗：2021-10-14起予以HLH-2004方案联合芦可替尼治疗。

   病情转归：2021-12-17评估HLH CR。EBV-DNA未检出。芦可替尼维持治疗，随访至今，EBV-DNA持续阴性，HLH未复发

   TCR基因重排是T淋巴细胞恶性增殖的标志，但其不能作为恶性淋巴瘤的诊断依据。某些EBV-HLH患者中检测到TCR基因重排。有研究报道，TCRγ 基因重排可能与高病毒载量有关系，TCR基因重排模式在免疫化疗后可发生变化，监测TCR克隆可能对疗效判断有意义。

EB病毒相关噬血细胞综合征病例二.png

     小病友家属：

   病友直播间的病友，大家好！我是来自江西小病友的一名家属，下面我就介绍下我家这个小孩的一些情况。希望对大家有些帮助吧。

   我家小孩是去年10月份（2021年）开始发病的，开始就是发烧，开始我们以为就是简单的感冒。就是说吃点药，到诊所打几天针，就可以好的。那知道打了几天针过后，还是发烧，后来去医院检查，医生说要做骨穿确诊下，怀疑是噬血细胞综合征。医生还说我们这边是治疗不到这个病，要我转到上一级的医院去。当天我家就直奔广州，在某家医院，经过多项的检查，最后确诊了这个噬血细胞综合征。确诊以后，马上就上了VP16和激素，我记着当天下午就退烧了。在病房里我就认识了很多噬血细胞综合征的病友，病友就给我说了这个病友论坛，让我了解了这个疾病，因为噬血这个疾病都没有听过。也了解到这个疾病发病很急，危险性也很大。

   后来在微信群里，知道治疗这个最权威的医院，还是在北京。后来在广州治疗一段时间，指标基本上正常。我就觉得还是要到北京，给孩子全面的评估。后来进京后，我们就找到了王昭主任，王主任看了我们的病历以后，就给出了一些评估的检查项目。等了几天床位以后，我们就入院进行了一系列的检查，也进行了抽血的评估。报告出来以后，我就发现之前在广州做的CD107a和NK活性都很低，但是到北京以后，这些检查都是正常的了，我是特别的高兴。因为CD107a原来是检查免疫缺陷的，这个在北京正常了。EB病毒血浆也转阴了，全血下降到了三次方。当时心里就放心了一大片。拿着结果，我就找到了王昭主任，王昭主任看了结果以后，就说这个结果还不错。当时就让我们在北京再呆上两个月，其实我有点很不理解，因为我觉得我们结果很好，我们也还要上班，在北京也人生地不熟，我说要我呆上两个月，是时间真有点长。王昭教授当时给我解释说，这个停疗停药以后，这两个月是一个关键期，也是一个复发的高峰期，如果安全度过了这段时间，孩子大概率没事的情况下，再回去，那就是比较保险的。

   所以，我听从了王主任的建议，在北京租房并住了两个月，期间也进行了两次大评估，评估的结果都是非常的好，后来王主任就同意我们回家了。今年2月份，我们就踏上了回家的路。在这里非常感谢王主任，也非常感谢论坛里面的亮哥，菜菜子等大佬病友。我的故事就分享到这里，希望对群里的病友有一些帮助。

   我觉得这个病呢，虽然是很凶险，但是只要走对了路，找对了医生，经过积极的治疗，一定会走向康复之路。

   另外还有两个问题，我想问下王主任。就是我们家这些其他基本上都是正常，1月份我们EB病毒全血结果小于500，已经转阴了。2月份复查的是700多点，到今年8月份，我就是在广州复查的，本来开始准备到北京，因为疫情影响，就在当地查了。广州的结果是2.15X10的3次方，也就是说到了2000多，我就是想问下王主任，像这个全血2000多，问题大不大？就是我还要不要做其他相关的检查？

   第二个问题，就是我再想问下王主任，就是我孩子其他情况基本上也是正常了，指标也还可以，现在能否像正常的孩子出去玩？更重要的是现在停疗停药是10个多月了，我打算明年开春的时候送去上学，就是能不能去上学？就是这两个问题，谢谢王主任了！

频道.png

   王昭教授：

   好的，非常好的问题，这几个问题问的很好！另外家长还把他家的诊疗经过，还包括自己的心得。我相信他其实当时心里的煎熬，远远不止这一点，肯定是非常非常煎熬的过了一段时间。从目前的结局看，效果还不错的。当然，我后面还会点评。

   其实这个病例非常的典型，这个病例从医生的角度，和从家长的程度来看，差别是很大的。刚开始家长是很焦虑的，后来恢复很好，家长可能认为没有那么严重了。但是从医生的角度看这个病情，可不是那么简单。

   我们先看这个病人起病还是很凶险的，是一个标准的噬血细胞综合征起病过程。那么在这，我还是得表扬，表扬基层医院的医生，很早就意识到这个可能是噬血细胞综合征了，说明我们这个宣传，给医生讲这个课还是很有必要的。为什么？因为家长根本就不懂这个病，哪知道哪有这么严重的疾病。那基层的医生，那他可能第一时间考虑到这个疾病了，迅速就往上级医院转诊了，其实基层医院也可以治疗，也不是不能治疗。我觉得他家这个孩子幸运的第一步，在基层医院的医生意识到这疾病了。如果等到孩子非常不好，在ICU抢救的时候，走都不能走的时候，再考虑到是噬血细胞综合征，那就晚了。病人这个时候可能转诊的条件都没有了，我相信很多病友都是这样的，想转诊，转不了了！为什么呢？还在ICU插着管，怎么转？！没有哪个医生敢接收，没有哪个救护车敢转，怕路上出问题。这个我觉得基层医生第一考虑到噬血细胞综合征了，知道治疗难度了。那么家长接收这个情况后，及时转诊上级医院了。

   第二个就是我觉得接收的医院在这个治疗上，还是比较合理的。当然，这个孩子的运气比较好，初始治疗的反应也很好，最最重要的原因是他到我这来了，我为什么说到我这来了是最最重要的一步？

   大家可以看到，初期治疗我不谈了，噬血细胞综合征我也不说了，危险程度也讲了。大家可以看到幻灯片上的数值，全血细胞减少了；肝功升高；一个3岁多的孩子，铁蛋白到16000，这个结果是非常高的；因为按照国际指南标准，一个小幼儿，EB病毒等什么都不看，铁蛋白1万以上，噬血的可能性就是90%以上。大家想想看，就这一个指标就16000，就知道是很严重的状态了。

   那我们接着看，其他都不用了。可以看到异型淋巴细胞，什么意思？就是这个细胞的形态很不正常了，这种很多大夫就会考虑到小心淋巴瘤了。但是实际情况是，在EB病毒感染的情况下，有很多细胞都是异型细胞，真的不是淋巴瘤。但这需要有经验的医生来判断。如果一个医生治疗噬血，治EB病毒相关噬血治疗多了，那是知道这个异型情况不是那么危险的。但是要是这个医生对这个方面很没有经验，一看这个报告单就害怕了，异型淋巴细胞可能代表有淋巴瘤了。

   再接着往下看，在骨髓免疫分型中，有30%多是免疫表现异常T淋巴细胞，意味着什么？意味着肿瘤啊。这只要是一个大夫看到，都担心是一个肿瘤。我看了后，也觉得不能排除肿瘤了。因为免疫表型，是一个非常客观的评价。就是肉眼看到异型，与大夫的经验和判断水平有关系。免疫表型就是一个流式，这个可不是我们人为评价的。如果不看其他指标，只看这个异常淋巴细胞，很多大夫都要认为是淋巴瘤或白血病了。你们不要以为我只是说给你们这样听，但实际情况是很危险的。

治疗方案.png

   接着我们继续看，这个病人有TCRβ、γ基因重排，这是细胞克隆性增殖的概念。你们病友及家属不懂，没有关系。我告诉你们，这个是肿瘤的重要标志。就是说如果31.34%免疫表型异常T淋巴细胞。TCRβ、γ重排阳性，90%以上的医生会认为是恶性肿瘤。当然，我相信做噬血细胞综合征的大夫，可能有一定保留意见。而我看到这句话的第一感觉是什么，我实话告诉大家，还是可能愈后不好，病情危险；第二、不排除肿瘤。所以，这位家长知道吗，你可能不了解当时我们医生的想法。其实当时你觉得当时问题不大，越来越好。其实我认为是很糟糕的，当时我不一定认为是肿瘤。但是当我认为EB病毒相关噬血细胞综合征出现这种情况后，我的感觉很不好！我当时认为这个孩子非常的危险。而且不排除是肿瘤。但是，这种情况下，我会非常的小心。

   接着看，这个病人EB病毒10的4次方，这个没有关系。EB病毒淋巴细胞亚群的结果，CD8是10的4次方，这是细胞毒T细胞；CD19也是10的4次方，这个是B细胞；CD56是10的3次方，是代表NK细胞；换句话说，这个孩子是个EB病毒泛感染状态。不是仅仅感染的B细胞，是B细胞、T细胞、NK细胞全部都有。我曾经说过的，当一个EB病毒是一个细胞泛感染的状态，那是一个愈后不好的指标。实际上这个孩子还有一些其他不好的指标，我们只是把一些关键的指标罗列出来了。我也不讲太多，讲太多怕你们也不懂。

   所以，当时我们拿着这些报告，感觉这个孩子愈后不好，这个孩子很可能需要做移植，这个孩子很可能不能完全除外肿瘤。但是这个孩子在当地广州的治疗后，这个病情控制的非常的好，而且我们评估的各项指标都很好。

   这个时候矛盾就出来了，在哪些方面呢？我们的客观评价，是很糟糕的指标，没有一个临床指标是好的。但是，孩子的临床表现，很温和。这种情况问题怎么处理？孩子的一般情况都在好转，而且我们的治疗方案也不是很强的治疗方案，就是很普通的治疗方案。这该怎么办？我的体会是：对于儿童一定要给他一次机会，我觉得你拿着这个检查结果给99%的医院，除了我们医院以外，很多医院的大夫都给你判移植了。经验差一点，可能就说你是肿瘤了。经验好一点的大夫可能就说这个愈后不好，可能要做移植了。要赶快的移植准备，不然后面就要出问题了。我们的意见是什么？如果儿童治疗效果很好，我曾经讲课讲过，我们是做减法，不做加法。因为凭我们的经验和数据，这个孩子的情况不足以诊断肿瘤的。特别是儿童EB病毒感染相关噬血细胞综合征，在诊断上一定要小心，不能顺便诊断肿瘤，但不除外肿瘤。第二也考虑后期情况不好。但是我前面说过，EB病毒靠自身免疫功能，我们用的激素、VP16、甚至芦可替尼，实际上或多或少，对免疫功能都有一定的抑制。免疫功能抑制以后，会出现什么呢？不利于我们体内清除EB病毒。

   所以，我们科做减法治疗，后面发现孩子状况还是很好。即使我们减量或停止治疗，孩子情况都很好，那么怎么办？家长也觉得没问题了啊！他不懂医学指标，他想着回家啦！能回家吗？绝对不能回家！我曾经也讲过另外一个问题，EB病毒相关噬血细胞综合征早期疗效很好，不等同于愈后很好。早期就算这个孩子活蹦乱跳的，代表孩子没事了吗？可能半个月或一个月的复发，人就没啦！所以有个概念，炎症因子风暴一控制，孩子就很好。但是只要一复发，马上出大事！所以说，我们当时建议这种孩子一定要严密的观察。

   那么，你说你回家观察，说实在话是可以回家观察的。但前提是让你回家观察的大夫，要有非常好的临床经验。如果医生对这种评估没有非常的认识，那对病人是相当的危险。因为噬血细胞综合征的复发是迅雷不及掩耳之势，可能刚开始孩子只是有点不舒服，有点乏力，有点低烧，家长可能觉得问题不大，孩子这段时间是不是有点身体不舒服，感冒之类的。其实已经错过了最佳的干预时机了，这个孩子可能短短的几天之内就迅速的恶化，当所有的噬血指标都起来了。这个时候再去检查，再去评估，再耽误几天，孩子可能就不行了，就去ICU抢救了。所以千万不要小看这个观察评估，其实是个非常危险的时候。

   我们一般来说，对于家庭近一点的孩子，我们可能选择观察时间更长一点。如果距离远一点的孩子，我们还得考虑到家长的工作等情况，所以我们一般建议两个月。两个月是最最基本的窗口观察期，家长千万一不要以为两个月很长，其实一点都不长。我们是经常需要病人观察到两个月至半年的。半年之内都可能突然的爆发。

   再说这个我讲的病例的孩子，运气非常的好，结果也是非常的好！EB病毒拷贝数逐渐的下降，一般情况好转。所以，我们医生团队觉得这个EB病毒感染相关噬血细胞综合征的孩子，观察期结论很好，有可能是一个不需要移植，甚至不需要大剂量的化疗，也不需要强的巩固治疗方案。可以选择回家观察。我们这个噬血治疗团队，是不积极做移植的。我们总结了孩子很小，需要给孩子一点机会。大家明白吗？这个时候的治疗，应该做减法，不应该做加法。但是做减法有没有风险，一点是有风险的，我明着给大家实话说是有非常大的风险。千万不要觉得孩子又能吃，又能蹦，有啥事啊。那家长就错了，我们医生觉得很危险的时候，那一定就非常危险。不代表一定会复发，但是真的是有危险的。所以，在一些关键时候，一定尽量找有经验的大夫。

   这个病例是很好的一个病例，孩子评估当时的客观指标那么差，我相信今天在电脑边，网上的病人都有类似的报告。第一、EB病毒不是感染B细胞，是泛感染；第二、有异常表型的T淋巴细胞，有异常表型的NK淋巴细胞。有T细胞基因重排，这些都是非常糟糕的指标。那是不是一定没有希望，不一定的！这种报告一定不要掉以轻心。但是，今天有个这个病例是现身说法的，恢复的很好，我们不一定都有危险，对不对！说明不一定都要复发，不一定都要去做移植！

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   好的，现在我再来回答家长关心的几个问题。首先，T细胞基因重排我再解释一下：T细胞基因重排，是一个肿瘤的克隆性重排。是肿瘤的一个重要标志。因为大家不是医学专业，我就不跟大家讲这个肿瘤重排的原理了。是肿瘤非常糟糕的特点和指标。但是，在EB病毒阳性的噬血细胞综合征当中，不能作为诊断肿瘤的唯一证据。特别是在EB病毒阳性的情况下（EB病毒阴性也是这样的），我们诊断肿瘤更要小心！需要更多的证据，要有病理活检的证据，需要充分的证据才能判断是否是肿瘤。不能只根据这个指标，就判断是肿瘤。我们科室这种病例太多了，以前我们也吃过亏，所以现在我们都懂这方面了。

      所以，这个孩子这么长时间也是很好的。你说一个肿瘤，你一点治疗都没有，一直到缓解，可能吗？在肿瘤的情况下，是不可能的。所以从这孩子有那么长的时间来看，一定不是肿瘤的。

   但是T细胞基因重排是不是一定就不是肿瘤，也不是的。从反面来说，也可能就是肿瘤。但是在慢活EB，EB病毒相关噬血情况下，都有T细胞基因重排的，不一定都是肿瘤。所以，大家记住这句话，T细胞基因重排在这种情况下，可能是肿瘤，也可能不是肿瘤。需要医生小心谨慎的判断病情。但是有一点可能肯定的，这个指标阳性，一定是不好的。大家记住：T细胞基因重排，一定不是一个好事情！但是是不是一定要大化疗，一定要移植，都要听医生的。

   对于家长提出的问题，我再回答前，先总结下这个孩子现在的情况，怎么去看待？这个孩子现在是不是就一定没事了呢？可不是，我没这么认为。如果我真认为没有事情了，我会告诉家长一件事，不用来医院了，不用随诊了，不用复查了。当我跟你说要随诊，意味着危险并没有完全解除！所以，这个孩子现在的情况，应该还要继续随诊，那随诊当中出现了一个血细胞的减少，严重与否？我不认为很严重。血细胞减少有多方面的原因。第一、病人原来有这个病吧，本来骨髓基础条件就差那么一点点。第二、有些药物、食物，或者外界的影响，或者感冒啊，病毒感染都会引起血细胞的减少。所以血细胞单纯的有限减少，并不严重。发烧严重不？感冒发烧也不严重，孩子嘛，都会感冒发烧的，很常见。

   那什么情况下会严重呢？最严重的时候就是当大夫给病人说：你噬血复发了。当然，我们不能等到那一天哈。那什么指标是最重要的指标呢？我给大家说：最最重要的指标是EB病毒。所以，如果你孩子最近的EB病毒又上来了，要小心了！那EB病毒起来了，是不是就不好了？也不一定的。因为我们每个人基本上都有EB病毒，当免疫功能一低，这原因那原因，EB病毒就会起来。这个不代表就一定不好！但是要监测，如果EB病毒持续存在阳性，DNA拷贝数越来越高，那一定不好了。那不能等有症状，要赶快就医了。EB病毒一过性的增高一点，或者波动性的增高，问题都不大。还有一种，持续的发热，伴有EB病毒阳性，这种情况也是不好的。

   所以，这个嘉宾家长，应该给孩子做哪些随访：第一个、血常规肯定要做检查；第二个、EB病毒要做检查；第三个、T细胞基因重排可以不做常规检查，但是定期查查，看基因重排有没有消失。如果TCRβ、γ重排消失了，那证明问题不大。如果是持续的重排阳性，要小心小心，有些他也会变成真正的肿瘤。大家听明白了吧，这个基因重排就代表克隆性增殖，至少是肿瘤前期的一个表现。所以，这位家长一定要评估这个检查，看最新的结果如何。这个基因重排的评估可以抽外周血也行，也可以骨穿。

   大概这个孩子就是这么个情况，第一要随诊；第二有些检查还得做；总体来说呢，我觉得这个孩子转好的结果可能性更大！为什么呢？因为现在有一年了，至少治疗后大半年的时间了。所以我觉得随访时间呢，还不够，但是时间越长，对我们越有利。大家一定要记住这句话，我的随访期一般多长？一般是两年。如果两年内没有任何事情发生，我觉得可以停止随访了。大家千万记住，停药时间越长，复发的可能性越小。一般从停止治疗到一年的时间，是一个非常重要的门槛，两年是一个大门槛。如果你要问两年以后是不是一定不会复发？那我也不敢这么说，但是可能性极低，可能性是极低的。

   还有一个问题，孩子要不要上学？要不要正常的生活？我的意见是完全同意正常生活。因为如果你说我不上学，不劳累，怎么精心养，病情真要复发你也完全阻挡不住。不是说孩子我精心的养着，就不会复发了。所以，在这种病情稳定或恢复良好的情况下，我们建议孩子是正常生活的。不要因为我们担心，不要把孩子的学习、成长、进步给耽误了。所以，我完全同意上幼儿园。但上幼儿园会有一个查体，简单的查体结果也得符合入院的要求。所以，我认为可以上学，正常生活。但是随访要满两年后，才能停止随诊。好的，我就说这么多吧。

   噬血细胞综合征之家论坛主持人：

   好的，感谢王主任非常耐心的解释，也感谢这位家长。让大家了解了更多的噬血细胞综合征的知识。

   此位小朋友后期复查情况：TCR重排基因相关阳性，已经完全转阴；骨穿异型细胞，没有再发现。

   （此病例为科普知识，因每个病人情况不同，疾病诊断请以临床医生判断为准）