选自中华检验医学杂志, 2016,39(10)
病历摘要
患者男,19岁,青海人,主因"反复发热10月余,伴畏寒、寒战"入院治疗,体温波动于38~40 ℃之间,患者10个月前开始出现发热,于当地县医院抗炎治疗后好转(具体不详),7个月前再次发热,当地医院仍给予抗炎并好转,5个月前再度无规律发热,转入当地省人民医院住院治疗。
入院检查:脾脏增大甲乙线12 cm,甲丙线14 cm。查血常规:WBC 2.51×109/L,HGB 70 g/L,PLT 63×109/L;生化:ALT 133 U/L,AST 103 U/L,TG 1.41 mmol/L,LDH 1 093 U/L;铁蛋白:1 069 μg/L;纤维蛋白原:1.547 g/L。腹部CT示脾大,腹膜后未见肿大淋巴结;骨髓细胞学检查发现粒系轻度左移,片尾易见网状细胞吞噬血小板;EBV、CMV等抗体均为阴性,ANA 1∶320,ENA弱阳性。
诊疗经过:因满足发热、脾肿大肝损伤、外周血两系以上血细胞降低、铁蛋白≥ 500 ng/ml、骨髓有噬血现象及出现低纤维蛋白原血症等,诊为噬血细胞综合征,给予甲强龙5 d(具体剂量不详)、强的松维持并逐渐减量等治疗后患者病情好转,体温、外周血三系及肝功能恢复正常,但脾脏未见缩小,随后强的松减量至10 mg/d时再次出现发热,查全血细胞进行性减少,最低WBC 0.78×109/L,HGB 46 g/L,PLT 31×109/L,转氨酶、乳酸脱氢酶升高,铁蛋白>1 500 μg/L,再次入当地人民医院住院治疗,给予依托泊苷100 mg每周两次(共5次)+强的松60 mg/d支持治疗后病情好转,体温正常,复查WBC 2.57×109/L,HGB 77 g/L,PLT 79×109/L,转氨酶下降,脾脏略有缩小。
出院3 d后再次出现发热,此时强的松60 mg/d维持,但全血细胞再次进行性减少,转氨酶、乳酸脱氢酶升高,铁蛋白仍>1 500 μg/L,给予环孢菌素加糖皮质激素治疗后病情再次好转,体温正常,外周血三系恢复至正常低限,转氨酶正常后又出院。
出院后强的松50 mg/d、环孢霉素200 mg/d维持,1周后再次出现发热,体温37.5~38.0 ℃,均于凌晨4~5时出现,无畏寒、寒战,遂转入首都医科大学附属北京友谊医院。
患者自述近几个月以来体重下降约8 kg,食欲睡眠不佳,查脾脏肋下4横指,血常规WBC 2.7×109/L,HGB 81 g/L,PLT 106×109/L,谷丙及谷草转氨酶、乳酸脱氢酶正常,TG 1.02 mmol/L,Fbg 3.82 g/L,铁蛋白863 μg/L,NK细胞活性:7.4%,sCD25:2 907 U/ml,诊断为噬血细胞综合征的同时行进一步检查,PET/CT:中央及外周骨髓代谢活性弥漫性增高,SUVmax 3.5,肝脾肿大并脾脏代谢活性略增高,SUVmax 3.3,考虑继发性增生改变;ANA、ENA、ANCA均正常;血培养、痰培养、G试验、Gm试验、结核抗体均阴性。
复查骨穿:提示骨髓增生明显活跃,M∶E=1.98∶1,粒细胞系统增生明显活跃,中幼粒比例增高(9%),易见中性粒细胞胞浆颗粒明显增粗;红系增生活跃,晚红比例增高(19%),各阶段细胞形态无明显异常;巨核系统增生活跃,涂片(4.5 cm2)可见巨核40个,幼巨核2个,颗粒巨核21个,产板巨核12个,裸核5个;可见组织细胞、巨噬细胞增多,噬血细胞片中易见巨噬细胞吞噬异常胞体现象(,),并易见该类胞体大量分布于细胞外。骨髓形态学结论提示涂片中较易见巨噬细胞,巨噬细胞中含有大量L-D小体(,)。
图1
涂片可见吞噬细胞吞噬杆状核粒细胞(×1 000)
图2
涂片可见吞噬细胞吞噬幼红细胞及血小板(×1 000)
图3
骨髓涂片可见大量L-D小体聚集(×1 000)
图4
骨髓涂片大量L-D小体散在(×1 000) 杜氏利曼原虫抗体检查:阳性。 临床诊断:黑热病,获得性噬血细胞综合征。
病例讨论
临床上符合骨髓穿刺要求的患者,若其骨髓涂片中发现噬血现象,且满足:(1)发热;(2)脾肿大;(3)外周血两系以上血细胞降低;(4)铁蛋白≥500 ng/ml;(5)高三酰甘油血症和低纤维蛋白原血症;(6)NK细胞活性降低;(7)sCD25明显升高,等其中的4条以上可诊断为噬血细胞综合征,但我们需要考虑这种噬血现象是否源于包括肿瘤、药物、寄生虫感染等原发病继发而来,尤其当骨髓出现噬血的患者不满足上述4条及以上时,更应考虑继发噬血的可能。本例黑热病患者前期在外院骨髓穿刺后并未发现病原体,却因满足发热、脾肿大肝损伤、外周血两系以上血细胞降低、铁蛋白≥500 ng/ml、骨髓有噬血现象及出现低纤维蛋白原血症等,诊为噬血细胞综合征,但采取针对性治疗后,效果不佳,且患者曾接受抗炎治疗,具体用药不详,故不除外药物引发噬血的可能。
此外,包括结核、脾亢、恶组、多发性骨髓瘤等在内的很多疾病,其病患症状与体征与黑热病有交叉,且实验室骨髓涂片检查均可出现噬血现象,容易混淆,所以临床诊断与鉴别诊断的过程中,找到关键病原体至关重要。
黑热病是由杜氏利什曼原虫引起的慢性地方性传染病,是我国五大寄生虫病之一,该病在临床上相对罕见,比较容易漏诊或误诊,目前在我国新疆、甘肃和四川等地区较为多见,占全国新发病人数90%以上[]。黑热病的诊断通常要对患者的骨髓、脾或淋巴结进行穿刺,找到利什曼原虫才能确诊,这些穿刺部位当中,脾脏易出血,并非穿刺首选,而淋巴结通常待肿大改变时才可能引起重视,骨髓恰恰是个相对容易取材的部位,具可操作性及检出率较高的特点,但不少疾病的确诊需要随病程进展,反复穿刺才可能有阳性发现,本篇所介绍病患前后多次骨髓穿刺,最后于我院血液科及血液室骨穿涂片中找到一定比例巨噬细胞,且巨噬细胞含大量L-D小体,才明确诊断为黑热病。
本病四季均可发病,儿童和青年为主要发病人群,男性患病率高于女性,该病是全球最被忽视的传染病之一[,]。病原利什曼原虫的生活史分为前鞭毛体和无鞭毛体两期。它们在传播中的分布方式如下:宿主(无鞭毛体)到白蛉胃部(前鞭毛体)再到人的吞噬细胞(无鞭毛体),即通过白蛉传播,患者和病犬均可作为传染源,虫体进入人体后除小部分杜利体被中性粒细胞吞噬杀灭,其余大部分经吞噬细胞进入细胞内繁殖,造成细胞破溃,随后虫体又被其他吞噬细胞吞噬,导致机体单核巨噬细胞系大量增生,病患可出现持续发热、肝脾及淋巴结增大和骨髓侵蚀性损害[]。
鉴别诊断
实验室在通过骨髓涂片诊断黑热病的过程中,应注意利杜体(Leishman-Donovan body)与组织胞浆菌病、马尔尼菲青霉菌病进行鉴别,根据文献[]报道,此三种病原菌的病原学特点如下:
1.利什曼原虫:
属原虫,2. 9~4. 0 μm,圆形或卵圆形胞体内可见清晰的紫红色动基体。病原学培养7~10 d可见前鞭毛体。PAS法染色胞膜不着色或着色不明显,胞浆内容物为红色,较胞膜深而明显。
2.组织胞浆菌:
属真菌,3~5 μm,一端稍圆,一端稍尖,部分区域形似荚膜,芽孢繁殖,可见出芽现象,形成单个窄颈芽孢。25 ℃培养,2~3周可见表面有棘突孢子。PAS法染色胞壁红色且清楚,胞浆不着色。
3.马尔尼菲青霉菌:
属真菌,分裂繁殖,腊肠型细胞和横隔是其特征。2~8 μm,长圆形或腊肠型。25 ℃培养2~3 d可见青霉菌类的分枝及孢子链,PAS染色胞壁红色且清楚,胞浆不着色。
本例患者为男性青年,与文献报道相符,且临床主要表现为:(1)不规则反复发热,体温最高可达40 ℃以上;(2)脾大肝损伤;(3)血常规三系减少;(4)短时间内体重下降明显;(5)合并噬血时,按常规原发噬血细胞综合征(HPS)治疗,效果不佳。通过骨髓穿刺找到病原体后明确诊断黑热病,治疗应首选五价葡萄糖锑钠[],无效或缺乏锑剂药物时可选用两性霉素B等,且后者对组织胞浆菌和马尔尼菲青霉菌均有效。经正规治疗绝大部分黑热病患者均可治愈,本例病患同时合并获得性噬血细胞综合征,虽不能明确是否由药物或是寄生虫导致,但患者经两性霉素B与葡萄糖酸锑钠治疗后,体温恢复正常、脾脏明显缩小,复查外周血三系回至正常范围、铁蛋白正常、NK细胞活性21.2%、sCD25347 U/ml、骨髓中未见L-D小体及噬血现象。嘱定期复查,一年后无复发即可视为治愈。
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