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噬血细胞综合征之家

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王昭 教授解答噬血细胞综合征之家病友的十六问 ——— 知识分享

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发表于 2019-4-2 18:31 | 显示全部楼层 |阅读模式

        非常感谢病友刘萌先生对此次医生与病友的联谊提问做出的努力和贡献。


       北京友谊医院的王昭教授为了更好的让各位病友了解HLH与CAEBV的最新诊断与治疗方案,也为了搭建医生与病友之间的沟通桥梁。今对病友相关疾病的提问进行了详细的解答,解答详情如下:

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噬血细胞综合征之家病友提问(一):

       某些儿童EB病毒相关噬血细胞综合征病人,在使用1994方案或2004方案后治疗无效,继而更换DEP方案后,却能有效地清除EB病毒,并使缓解病情,达到长期生存的效果,DEP方案具有什么样的作用、通过什么样的原理达到这种治疗效果?

王昭教授回答:

       DEP作为一个挽救治疗方案对各种类型的难治性及复发性噬血细胞综合征均有效(包括淋巴瘤相关噬血细胞综合征、感染相关噬血细胞综合征、自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征)。对于临床最常见的EB病毒相关噬血细胞综合征,我们首推L-DEP方案,即在DEP方案的基础上增加培门冬酶。L-DEP方案的作用机制和疗效和其药物组成密切相关:糖皮质激素和依托泊苷都能有效地控制噬血细胞综合征的病情;脂质体阿霉素可以聚集在炎症过度反应的部位,能有效地杀伤局部过度反应的免疫细胞;培门冬酶对EB病毒感染的淋巴细胞有较强的杀伤作用,能达到清除EB病毒的效果。因此,应用L-DEP方案化疗可以使一部分难治性及复发性EB病毒相关噬血细胞综合征病人获得一个较长时间的临床缓解。但实际上,对于部分难治性及复发性噬血细胞综合征的病人,即便使用DEP/L-DEP方案治疗后仍存在复发的风险。因此,对于这一部分病人可能仍需异基因造血干细胞移植以达到长期缓解的目的。



噬血细胞综合征之家病友提问(二):

       对于成人EB噬血细胞综合征而言,除了B细胞感染患者之外,群里也有少数成人患者感染其他细胞,王昭教授认为可以观察的患者,可以冒着可能复发的风险观察的,一般需要符合哪些条件?针对不同的感染细胞的患者,治疗方案是否也有所不同?

王昭教授回答:

       一部分儿童EB病毒相关噬血细胞综合征的病人可以进行观察等待,这是因为儿童的免疫功能可以逐渐恢复和完善。成人EB病毒相关噬血细胞综合征的病人不能通过自身免疫系统来清除EB病毒感染的淋巴细胞,因此可能得通过异基因造血干细胞移植来达到治愈疾病的目的。对于B细胞为主要感染细胞亚群的EB病毒相关噬血细胞综合征的病人,可以通过CD20单抗来治疗。但目前尚无针对其他感染细胞亚群的特异性药物。



噬血细胞综合征之家病友提问(三)

       难治性EB病毒相关噬血细胞综合征是每个医院血液科的一大难题,对于这类病人,基于目前的情况,应该如何制定治疗方案?分别是哪几种治疗方案?儿童与成人病人的治疗方案是否一致?是否必须进行造血干细胞移植才能治愈?

王昭教授回答:

      EB病毒相关噬血细胞综合征是一种会危及生命的疾病,因此,对于难治性复发性EB病毒相关噬血细胞综合征的病人,应采用有针对性的多药联合的治疗方案。基于目前我院的治疗经验,我认为可供选择的方案主要有HLH-94、HLH-2004、DEP、L-DEP和芦可替尼等。对于成人和儿童病人,在制定治疗策略上具有很大的差异,以B细胞为主要感染细胞亚群的病人,儿童病人在经有效治疗使症状得到控制后,可以选择临床随访观察,如果有进展,再进行异基因造血干细胞移植也不迟。这是因为6岁以下的儿童免疫系统仍在逐步完善,有可能获得完全清除EB病毒的能力。所以,儿童病人可以不用过于积极地行移植治疗。但务必注意,无论是成人还是儿童,以T、NK细胞为主要感染亚群的EB病毒相关噬血细胞综合征病人则应积极地进行治疗。



噬血细胞综合征之家病友提问(四)

       为什么不建议噬血细胞综合征的病人行40周的化疗?儿童噬血细胞综合征病人在第八周评估的意义是什么?成人病人停止化疗的标准又是什么?

王昭教授回答:

       噬血细胞综合征的治疗主要分为两个阶段,诱导缓解(控制噬血)、巩固治疗(预防复发)阶段。而对于继发性噬血细胞综合征的病人,应首先积极控制噬血细胞综合征的症状,随后迅速地治疗原发病,一但原发病得到控制,噬血细胞综合征就可获得痊愈,因此不需要进行较长周期的巩固化疗。例如,对于自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征,经早期2-8周的治疗控制噬血症状后,应立刻积极地治疗自身免疫性疾病,只要自身免疫性疾病能控制好,噬血细胞综合征将不会复发。而对于原发性噬血细胞综合征,因为真正的病因在于病人的基因缺陷,经早期治疗控制症状后,应尽快地行异基因造血干细胞移植治疗,因为任何化疗方案都无法纠正原发噬血病人的基因缺陷。目前国际指南对于原发噬血细胞综合征只推荐了移植治疗,这是由于长期维持化疗的意义较小,且具有高复发风险,并且长期应用依托泊苷,会大大增加第二肿瘤的发病率。只有当病人的原发病无法控制、无法接受移植治疗时,才会考虑行32周的维持化疗。



噬血细胞综合征之家病友提问(五)

      原发性噬血细胞综合征具有家族遗传性吗?为什么一些病人每次复查时的生化检查、病毒检验、免疫检测及基因检测结果均显示正常,还是会出现噬血病情反复的情况?是否有其他未知的免疫或基因缺陷可以引起噬血细胞综合征?(例如武汉的李德威教授)

王昭教授回答:

       原发性噬血细胞综合征是由明确基因缺陷导致的噬血细胞综合征,并可以通过一代、二代测序找到该相关基因缺陷,这些病人即可诊断为原发性噬血细胞综合征。但仍有约15%的病人,通过任何检测都找不到引起噬血细胞综合征的原因,我们将其称为原因不明的噬血细胞综合征。目前研究显示,这类噬血细胞综合征的病人一部分预后良好,通过积极控制病情后就不再复发;但这其中还有一小部分病人不是真的没有找到病因,只是暂时没有找到病因,比如淋巴瘤相关噬血细胞综合征,因为诊断主要靠病理活检,如果未能病灶取材、取材不当、或未行活检,这种情况下,没有淋巴瘤的证据,即使病人的噬血得到有效控制,但因为未能控制原发病,噬血会反复复发。因此,对于这部分病人,应该积极寻找病因证据,积极治疗原发病。目前仍有许多未明确的免疫和基因缺陷可以导致原发性噬血细胞综合征,因为目前认识水平有限,因此未能对这部分病人做出准确的诊断。这部分病人往往会表现为病情反复复发,病情严重者甚至会导致死亡,因此国际指南有规定,除了原发噬血外,对于难治复发的噬血细胞综合征病人也建议进行异基因造血干细胞移植治疗。



噬血细胞综合征之家病友提问(六)

       一些病友的家长在第一胎患上了噬血细胞综合征,第二胎在未来患上原发性噬血细胞综合征的风险大吗? 是否需要行基因检测?什么时候行该检查?

王昭教授回答:

       当第一胎患上原发性噬血细胞综合征后,第二胎有可能患上原发性噬血细胞综合征,需要行进一步检查来评估第二胎患病的风险。如第一胎患上的是获得性噬血细胞综合征,第二胎再得噬血细胞综合征的可能性不太高。因此,这种情况下生第二胎是相对安全的。



噬血细胞综合征之家病友提问(七):

       儿童噬血细胞综合征的病人在化疗药停药后,什么时候可以注射疫苗? 如果是移植治疗后,又什么时候可以注射疫苗?

王昭教授回答:

       关于这点,病人及家属首先要了解什么是噬血细胞综合征。该疾病是由于免疫缺陷和/或其他继发因素作用导致免疫系统过度活化的一类疾病,其特点是病人体内会发生致死性炎症因子风暴。疫苗通常是免疫佐剂、细菌或病毒的蛋白质等,虽然通过注射疫苗可以预防感染,但同时会引起免疫系统过度激活。因此,当噬血细胞综合征未能被很好控制时,注射疫苗常常会诱发噬血细胞综合征。在我既往治疗的病例中,有10例左右的病人是在注射疫苗后直接诱发的噬血细胞综合征。因此对于噬血细胞综合征病情刚刚得到控制的患儿,我们不建议近期注射疫苗,至少得等病情控制良好半年后,注射疫苗才相对安全。如果是异基因造血干细胞移植后的患儿,注射疫苗的情况是类似的,也至少在移植治疗后半年到一年,才建议行疫苗注射。过早地注射疫苗对疾病的控制还是有一定危害的。



噬血细胞综合征之家病友提问(八)

       个别噬血细胞综合征病人的基因检测结果正常,CD107a、穿孔素及NK细胞活性的检测结果均低于正常值,是否就能据此诊断原发性噬血细胞综合征? 化疗药是否也会导致这些检测结果异常? 这些指标在后期有恢复正常的可能吗? 儿童和成人病人的诊断标准是否一致?

王昭教授回答:

       首先,什么是基因检测结果正常?我们目前广泛应用的二代基因测序,因为,相对一代基因检测,二代基因检测更高效、经济,但是会遗漏基因位点。因此,二代测序正常的病人不一定是真的正常。在我们的经验中,有些病人二代基因检测的结果显示正常,补做一代测序时却发现存在问题,对于这些病人的最终诊断仍是原发性噬血细胞综合征。因此,基因检测结果的“正常”是需要进行综合判断的。不同的功能学检测的意义不同,NK细胞活性检测:NK细胞活性的检测会受很多因素的影响,比如病人的疾病状态、是否充足的休息、是否合并其他的疾病等等,都会影响NK细胞功能的结果,但总体来说,NK细胞活性如果持续低下,需要警惕原发噬血。因为目前对原发噬血基因缺陷的认识还不全面,可能仍然存在未知的导致噬血的基因。CD107a的检查结果一般很少受外界环境或者一些免疫状态的影响,它受标本的影响,因此检测CD107a对标本的保存和运输要求高,如果标本保存不到位,或者不能及时运输途、或者标本的运输时间过长,都会导致人为的CD107a功能低下。穿孔素的检测异常主要提示穿孔素基因缺陷,但是匹配度不是特别高。对于穿孔素相关的原发噬血诊断以基因检测为主,但是如果这个病人持续穿孔素检测低下,它常常强烈提示可能存在穿孔素基因缺陷,如果相关基因的二代测序是正常的,那我们就建议进一步做一代验证,所以穿孔素蛋白的检测实际上是对原发噬血的补充和提示。化疗一般会对NK细胞功能检测是有一定的影响,化疗结束以后,一般我们需要等细胞功能得到适当恢复以后再复查NK细胞活性,NK细胞活性会随着噬血的控制逐渐恢复正常。无论是NK细胞活性、CD107a、穿孔素、颗粒酶都需要反复检测,才能对我们临床有更好的提示的作用。儿童和成人的总体标准是相对一致的,当然正常的数值可能有一定的差异的,总体来说,儿童和成人都需要做CD107a、NK细胞活性、穿孔素等检测,这些常规的筛查对早期诊断噬血是极其关键和重要的。



噬血细胞综合征之家病友提问(九):

       对于淋巴瘤相关噬血细胞综合征的病人,是应先控制噬血细胞综合征,还是先治疗淋巴瘤? 对于类病人,是否必须行造血干细胞移植治疗? 应该如何选择自体移植和异基因移植治疗? 能否加用PD-1,其效果如何?

王昭教授回答:

      对于淋巴瘤相关噬血细胞综合征,一般先控制噬血细胞综合征,因为其是能迅速危及生命的疾病,但淋巴瘤却不会马上危及生命。因此,早期控制可以危及生命噬血细胞综合征可能更为关键和重要,但当症状控制好后,一定要积极治疗淋巴瘤,如果淋巴瘤控制不佳,噬血细胞综合征还会复发!关于移植治疗,目前的国际指南、我们的经验,以及广东中山肿瘤医院都认为,当噬血缓解后,对于伴有淋巴瘤的病人,异基因造血干细胞移植可以明显改善预后,甚至部分病人可以获得长期生存。但仍有一部分病人,根据病情,可以选择自体移植,并达到很好的治疗效果!对于PD-1是否能治疗淋巴瘤相关噬血细胞综合征,目前还处于一个探索阶段,还没有明确的结果和结论。



噬血细胞综合征之家病友提问(十、十一):

       慢性活动性EB病毒感染是什么疾病?如果长期不治疗会发展成什么疾病?CAEB病毒患者的最小年龄是多少岁?最大年龄是多少岁?现有感染存活期最长的是多少年?儿童慢性活动性EB病毒感染与成人慢性活动性EB病毒感染的最新诊断标准是什么?诊断标准是否一致?是否有金标准(例如EB病毒裁量或病理活检)?治疗方案分为几种?是否必须进行造血干细胞移植?PD-1治疗效果如何?

王昭教授回答:

       慢性活动性EB病毒感染是由于EB病毒在体内长期活动,造成的一系列临床症状(如发烧、肝功能受损)的综合征。最新的国际指南对慢性活动性EB病毒感染的定义是:持续半年以上,伴有发热或肝功能受损等症状,同时有明确的EB病毒感染证据(全血/血浆EB病毒阳性,或病理组织标本中可见EBER阳性)。只要有EB病毒感染的证据就能诊断该病,与EB病毒的载量无关。目前国际上尚无明确有效的治疗方法;比较公认的治疗方法是异基因造血干细胞移植。但异基因造血干细胞移植是一种可以危及生命的治疗,可能会导致病人死亡。但对于慢性活动性EB病毒感染,什么情况下需要进行移植,还需要我们继续探索。慢性活动性EB病毒感染的发病实际上没有明显年龄差异,有7-8岁发病的,也有2-3岁就发病的。该病的病人存活时间也存在较大的差异,有些病人可能会在1-2年之内,因为病情迅速进展而死亡;有些病人则可能发展成淋巴瘤;有些病人可以长期存活。我们目前随访过的病人中,生存期最长的病人可超过20年。因此该病的个体间差异较大,我们仍需要继续探索,了解什么样的慢性活动性EB病毒感染病人可以长期存活,什么样的慢性活动性EB病毒感染病人的病情可能会迅速进展并危及生命。



噬血细胞综合征之家病友提问(十二)

        大多数慢性活动性EB病毒感染病人会并发EB病毒相关淋巴细胞增殖性疾病,是什么因素引发此类增殖性并发症? 如何理解此类增殖性疾病? 是否属于恶性肿瘤疾病? 是否有治疗共识或治疗方案?

王昭教授回答:

       EB病毒感染之后伴发EB病毒相关的增殖性疾病在临床上还是很常见的。首先需要明确两个概念:EB病毒相关的淋巴细胞增殖性疾病这一诊断是病理学诊断;而慢性活动性EB病毒感染或血EB病毒阳性这一诊断是实验室检测诊断;因此,它们的内涵和诊断标准是不一样的。实际上,很多慢性活动性EB病毒感染的病人,如果你取他们的淋巴结或者其他的组织行病理检查,都可以发现EB病毒相关淋巴细胞增殖性疾病的征象,所以一个病人同时存在这两种疾病并不矛盾。但是,EB病毒相关淋巴细胞增殖性疾病的很多病人会进展成为噬血细胞综合征,或者淋巴瘤。因此该疾病具有一定程度的危险性的。而且对于成年病人来说,EB病毒是无法被清除的,所以疾病会缓慢持续进展,最终发展为危及生命的情况。那么,这一类EB病毒相关的增殖性疾病是否是恶性肿瘤呢?在最新的2016年WTO的分类中,它被归入恶性肿瘤的范畴。但是目前很多学者不认为它是真正的恶性肿瘤。但它具有恶性肿瘤的一些临床特点和特质,尤其当合并某些疾病时,特别是合并噬血细胞增多综合征这类些疾病时,它的恶性程度可能还会超过恶性淋巴瘤。可惜的是,对于这类疾病的治疗方案目前暂无统一的意见;但明确而肯定有效的治疗方式只有一个,即异基因造血干细胞移植。当然对于B细胞亚群为主的EB病毒相关增殖性疾病,单用美罗华(CD20单抗)就能起到很好的疗效;对于T细胞、NK细胞亚群为主的EB病毒增殖性疾病,目前还没有一个有效的治疗方法;目前可能有效的治疗方法有CTL治疗、PD-1,及其他的化疗方案等,但目前都还处于探索阶段。



噬血细胞综合征之家病友提问(十三)

       治疗风湿免疫病引发的MAS的思路和基本方案? 风湿免疫病除了HLA-B27,HLA-DR这两基因外,还有哪些基因值得关注? 如何看待风湿病中生物制剂的使用? 是否有副作用吗?

王昭教授回答:

       自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征和其他类型的噬血细胞综合征是不同,第一,这类疾病愈后相对其他类型好,第二,这类疾病早期治疗一般建议使用大剂量激素冲击,而不联合VP16,后续治疗也可使用一些生物制剂。但是如果剂治疗和生物制剂治疗效果不佳时,要早期勇敢的使用VP16,治疗效果很好。VP16的副作用对成人来说还是可控的,对儿童来说应谨慎使用,因为长期多次使用VP16会增加第二肿瘤发生的风险。因此治疗存在一定风险,但总体来说,自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征治疗效果还是很好的,预后也很好。治疗的关键在于早期诊断、早期治疗。



噬血细胞综合征之家病友提问(十四)

       噬血细胞综合征病人的治愈率多少(比例)? 现在很多病人都在服用芦可替尼(鲁索替尼),这个药的作用机制是什么? 副作用都有哪些? 国际上对治疗EB病毒是否还有新的进展或者可以期待的地方?

王昭教授回答:

       噬血细胞综合征目前治愈率差别很大,国际上的指南认为40%-50%的病人会死于疾病的进展。换句话说,有50%左右的病人是可以达到治愈的。但是不同亚型的噬血细胞综合征的预后差别很大,举个简单例子,自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征的病人经过有效治疗后,获得长期生存的可能性很大,而EB病毒相噬血细胞综合征的病人,尤其是成年病人,如果不行异基因造血干细胞移植治疗,大部分病人都会死于疾病的进展。因此不同亚型的噬血细胞综合征的治疗效果和治愈率的差别很大。早期诊断、早期治疗可以显著地提高噬血细胞综合征的存活率,而且异基因造血干细胞移植常常是很多类型噬血细胞综合征治愈的根本方法,例如EB病毒、淋巴瘤相关噬血细胞综合征以及原发性噬血细胞综合征! 卢索替尼治疗噬血细胞综合征目前还处于临床探索阶段,没有特别明确的方案。这个药对一部分病人有一定的治疗作用,而且它的副作用是可以接受的。我相信目前国内的一些临床实验以及国际临床实验可能会在将来给出一些更加明确的答案。卢索替尼的副作用主要为血细胞减少,以白细胞和血小板减少为主。这是我们在治疗过程中应该警惕和注意的,当然还有一些其他的一些副作用我们也该警惕。国际上对EB病毒目前来说还没有一个明确有效的治疗方案,目前推荐的只有异基因造血干细胞移植,但是我相信随着我们科研、科技的发展,最终能够发现一个针对EB病毒的特效药,就像我们对乙型肝炎、丙型肝炎一样的特效药,我相信最终会有针对EB病毒的特效药出现。



噬血细胞综合征之家病友提问(十五)

       噬血细胞综合征病人在急性期爆发期可以行血浆置换治疗。那么,在什么情况下可以使用血浆置换治疗? 它的作用机制是什么?

王昭教授回答:

       大家知道是噬血细胞综合征的本质是一个炎症因子反应风暴。通过血浆置换可以把这些大量的炎症因子置换出来,因此,血浆置换对缓解噬血细胞综合征的病情有很大的帮助。但是血浆置换最大的问题在于它不能解决根本的问题,因此血浆置换只能起到临时控制症状的作用,是个治标不治本的方法。举个例子来说,自身免疫性疾病相关噬血细胞综合征,如果你不控制自身免疫性疾病,而仅仅做血浆置换是不可能到最终治疗目的。在一些危及生命状态下,血浆置换可以为我们后期的治疗争取时间。因此在一些特定的情况下,血浆置换治疗还是有一定的意义和和治疗作用,但不能起到去除病因的作用。



噬血细胞综合征之家病友提问(十六)

       少数噬血细胞综合征和慢性活动性EB病毒感染的患者在造血干细胞移植术后,转出移植仓是否是移植成功的标志? 出仓后还有哪些注意事项? (很多病友认为出仓就代表移植成功)。

王昭教授回答:

       噬血细胞综合征和慢性活动性EB病毒感染,出仓不等于异基因造血干细胞移植成功。出仓后还可能出现严重的并发症,例如严重的排异反应、病毒再复制、噬血细胞综合征复发、严重感染、移植失败导致骨髓衰竭等。因此,无论是噬血细胞综合征,还是慢性活动性EB病毒感染的病人,出仓后仍需要严密地随诊观察。



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