|
此自身炎症免疫性疾病论文是张蕊教授的英文译本，由病友翻译，可能存在医学专业术语的问题，如有不详请参考原文
Clinical features and outcomes of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis at onset of systemic autoinflammatory disorder and compare with Epstein–Barr virus (EBV)-related hemophagocytic lymphohistiocytosis
系统性自身免疫性疾病发作时吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的临床特征和预后分析，并与EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的临床特征和预后进行比较。（上部）
YunzeZhao, MD, PHDa,b,c,d, Zhigang Li, MDa,b,c,d, Li Zhang, PHDa,b,c,d, HongyunLian, MDa,b,c,d, Honghao Ma, MDa,b,c,d, Dong Wang, MDa,b,c,d, Xiaoxi Zhao,MDa,b,c,d, Qing Zhang, PHDa,b,c,d, Tianyou Wang, MD, PHDa,b,c,d, Rui Zhang,FMD, PHDa,b,c,d,∗
摘要
噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种威胁生命的疾病。在临床实践中，我们观察到一些具有全身性自发性炎性疾病（SAID）特征的HLH患者表现出与其他HLH患者不同的独特临床表现和预后。我们分析了25名被认为患有said的HLH患者的数据；数据收集自2015年1月1日至2018年9月1日期间我们中心的患者。研究对象年龄为1.75岁，早期所有患者白细胞数（WBC）、C-反应蛋白、红细胞沉降率分别为92%和96%，随着时间的推移，上述实验室结果逐渐下降。在HLH期间，我们比较了与SAIDs相关的HLH和EB病毒（EBV）相关的HLH患者，发现RASHWASMOROMON（92%，P<0.001）和脾肿大
ASLESSCOMON（64%，P=0.023）对LATEDHH有帮助。此外，与SAIDs相关的HLH患者的白细胞、铁蛋白和白细胞介素-6水平与汉坦病毒相关的HLH患者相比。相比之下，SAIDs相关HLH患者的血红蛋白、甘油三酯、sCD25、白细胞介素-10和干扰素-g水平低于其自身相关HLH患者。SAIDs相关HLH患者在HLH-2004年接受了一项研究。多数患者预后良好。我们总结了SAIDs伴HLH发作患者的独特临床和实验室特征、治疗方案和预后。研究结果表明，该组患者对皮质类固醇和环孢素类药物有更好的反应。缩写：ALT=谷丙转氨酶，CRP=C反应蛋白，ESR=血沉，FMF=家族性地中海热，G-CSF=粒细胞集落刺激因子，HIDS=高IgD综合征，HLH=噬血细胞淋巴组织细胞增多症，HSCT=造血干细胞移植，Ig=免疫球蛋白，KD=川崎疾病，MKD=丙戊酸钠激酶缺乏，SAID=系统性自身反应性疾病，SF=血清铁蛋白，sJIA=系统性幼年特发性关节炎，SLE=系统性红斑狼疮，TRAPS=肿瘤坏死因子（TNF）受体相关周期综合征，WBC=白细胞计数，WES=全外显子组测序。
关键词：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞活化综合征、系统性自身炎症免疫性疾病
编辑：Worawit Louthrenoo。 RZ和TW设计了作品； ZL，LZ和HL收集的数据； HM，DW，XZ和QZ分析数据； YZ和RZ撰写了这篇文章。作者没有利益冲突要披露。a北京儿童血液肿瘤肿瘤学重点实验室，b全国儿科学重点学科（首都医科大学），教育部儿童重大疾病教育重点实验室，首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心，首都医科大学国家儿童健康中心，中国。*通讯：北京市儿童医院，北京西城区南里士路56号张瑞，邮编：100045（电子邮件：ruizh1973@126.com）。版权所有©2020作者。这是由Wolters Kluwer Health，Inc.发行的一种开放式访问文章。它是根据知识共享署名-非商业许可4.0（CCBY-NC）的条款分发的，允许在其中下载，共享，重新混合，转换和构建提供正确引用的作品。未经期刊许可，不得在商业上使用该作品。引用本文的方式：赵Y，李Z，张L，连H，马H，王D，赵X，张Q，王T，张R.系统性自发性炎症患者吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症的临床特征和结局并与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）相关的吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症进行比较。医学2020;99：1（e18503）。
一、 介绍
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种由细胞因子风暴引起的危及生命的全身炎症性疾病，即细胞毒性T细胞和分化良好的巨噬细胞的大量激活。HLH可分为一级或二级HLH。当HLH继发于风湿性疾病时，也称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。许多研究表明，MAS与多种风湿性疾病有关，包括红斑狼疮（SLE）、幼年特发性关节炎（sJIA）、川崎病（KD）、硬皮病等，该综合征的诊断标准尚不明确。如前所述，SAIDs的特征是过度的全身炎症导致反复发热、皮疹和白细胞介素-1（IL-1）的产生。[4]然而，没有证据表明感染或特异性抗体参与其中。[5]高水平的炎症指标可以检测到这些患者；然而，水平软化恢复到间歇性正常。[6-8]尽管基因突变可能有助于确诊，但60%以上的SAIDs患者没有SAIDs相关基因突变。[3,5,9]因此，症状和实验检查在诊断过程中起着至关重要的作用。根据相关基因突变，SAIDs可分为单基因SAIDs和多基因SAIDs。单基因SAIDs包括家族性地中海热（FMF）、肿瘤坏死因子（TNF）受体相关周期综合征（TRAPS）、周期性发热综合征-甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）、高IgD综合征（HIDS）等，而多基因SAIDs包括sJIA、克罗恩病和其他一些罕见疾病。[3]临床医生很熟悉有干燥性关节炎，在诊断干燥性关节炎后可检测到MAS，但仅在发病时观察到HLH，不易确定其病因，在以往的研究中，我们对mascases进行了单基因评估。[10]在9例观察到的病例中，8例（88.9%）在接受有效治疗后存活，因此，与普通HLH患者相比，这些患者似乎有更好的预后。这些患者大多在SAIDs诊断后出现HLH。然而，有许多与SAIDs相关的HLH患者在接受SAIDs诊断之前就已经出现HLH；这些患者都是非环素血症患者。在临床实践中，我们注意到当病人被诊断为风湿性疾病后，很容易识别和诊断HLH。然而，其他HLH发病患者并没有得到及时、恰当的诊断和治疗。为了改善这些患者的预后，有必要确定这些患者的共同特点。我们发现，在这种情况下，这些患者通常会出现外翻和皮疹，而很少出现关节炎。这些患者对抗感染治疗无反应，白细胞（尤其是中性粒细胞）、血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）升高，但不符合sJIA的标准。在发病后（通常在1到2周内）观察到HLH的发病很快。随着病情的进展，Hlhwasu诊断标准患者通常被转移到血液科。经过广泛的检查，它仍然是一种难以识别的疾病，SAIDs被高度怀疑。治疗后，这些患者似乎比其他HLH患者有更好的疗效，如与EB病毒相关的HLH患者，即使是低强度免疫抑制治疗。因此，与其他HLH患者相比，发生在SAIDs发病时的HLH似乎与唯一的临床表现、治疗和预后有关。识别和鉴别这些患者有助于避免误诊和不必要的过度治疗，并有助于血液学家预测预后。本文就HLH相关患者的临床特点、实验室检查结果、治疗方案及预后进行综述。本研究的目的是帮助早期确定患者是否接受了适当的治疗，避免过度治疗，并获得良好的预后。
二、方案
2.1 伦理批准本研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，并得到了北京儿童医院伦理委员会的批准。
2.2 我们从25名HLH患者的数据中分析了他们认为具有SAID的数据；数据收集于2015年1月1日至2018年9月1日之间。我们的HLH诊断基于HLH-2004方案。[11]根据先前研究中所述的表现，SAIDs是每位患者最可能的诊断，包括发烧，短暂性关节痛，血清腔积液，伴有中性粒细胞增多和CRP的白细胞计数高以及ESR升高，通常没有自身抗体。[7,12,13]同时，进行了许多相关检查以排除感染，自身免疫性疾病，淋巴瘤和其他恶性疾病，包括EBV-DNA，巨细胞病毒-DNA和人细小病毒B19-DNA的副本，EBV抗体，人细小病毒B19，利什曼原虫等，各种自身抗体和肿瘤标志物，颅脑磁共振成像，肺部高分辨率计算机断层扫描，正电子发射断层扫描等。但是，由于他们的症状和实验室检查结果与HLH的诊断标准一致，他们的病程短与sJIA或其他SAID的诊断不一致，因此他们无法接受风湿疗法。[14]为了与SAIDs相关的HLH患者进行比较，我们还收集了2015年1月1日至2018年1月1日期间与EBV相关的HLH患者的数据。这些患者是根据年龄和性别选择的。进行了相关检查以排除HLH的其他原因。 7名患者接受了全基因外显子测序（WES），其中13名患者接受了HLH和免疫缺陷基因软件包。收集了相关数据。应该注意的是，我们仅检查了SAID发作时患有HLH的患者，而排除了SAID发作后出现HLH的患者。
2.3 治疗方案一旦患者被确诊为HLH，他们立即接受修改后的HLH-94 / 04方案（根据疾病的严重程度加或不加依托泊苷）（图1）。通常使用甲环皮质类固醇和环孢素维持治疗直至第40周。
在风湿病科的护理下，三名sJIA为原发性疾病的患者接受了泼尼松和/或其他免疫抑制剂的治疗；这些患者在接受改良的HLH-2004方案后或疾病复发后已经过了HLH急性期（sJIA不是HLH）。 sJIA的诊断标准与以前的研究一致。[15,16]六位患者在停药后或治疗过程中复发（发烧和炎症标记升高，而非HLH）；这些患者仍不符合sJIA的诊断标准，并继续接受糖皮质激素治疗。
2.4 统计分析显示不符合正态分布的数据的中位数和范围。使用GraphPadPrism5统计分析软件（GraphPad Software，Inc，CA）与不同组进行比较。使用Mann–Whitney U检验与偏态分布数据进行比较。 P <.05被认为是显着差异，P <.01被认为是非常显着差异。
三、结果
3.1 本研究共纳入了来自中心的25名HLH患者，他们被认为患有SAID。自2015年1月1日至2018年9月1日，患者就诊于我们中心。其中，男性14例，男性11例；中位年龄为1.75年（2个月至13岁）。
3.2 临床表现所有25例发烧患者，大多数患者（23/25，92％）出现皮疹。只有16例（64％）患有脾肿大。相反，EBV-HLH患者很少出现皮疹（20％，P <.001），几乎总是出现脾肿大（90.24％，P = .023）。 17名患者（68％）颈部，上颌下或腹股沟出现轻度淋巴结病。关节肿胀或关节痛是结缔组织疾病的常见症状，但仅在诊断时出现在7例患者中（28％）。其中有5例有关节液。 3例患者后来在风湿科被确诊为sJIA，其余未诊断为sJIA的患者表现为短暂性关节痛少于6周，无关节突。浆膜液也是风湿性免疫疾病的重要症状。我们的患者中有15名（60％）患有浆膜炎。Amongthem，13患有多发性浆膜炎（2个或更多部位出现积液）。具体而言，有11例患者有胸腔积液，10例有腹水，6例有心包积液，4例有关节积液，4例有盆腔积液和1例左积液。一些患者还表现出几种罕见的症状。癫痫发作3例（12％），肢体动作不全3例（12％），重度头痛1例（4％）。以上所有症状均指疾病发作时观察到的临床表现。
3.3 实验室检查发烧时，患者的白细胞计数通常较高（中位数为15！109 / L）。中性粒细胞占主导地位，中位率为72.3％。然而，血红蛋白和血小板的中位数水平正常（分别为108g/ L和283！109 / L）。六名患者（占26.1％）的血红蛋白含量增加，超过400！109 / L。重要的是要注意，其他炎症指标也异常，例如CRP和ESR，中位值分别为67g / L和43mm / h。尽管有很高的发炎指标，但这些患者中没有感染的证据。因此，抗感染治疗无效且不合适。以上数据可在表1中找到。经过一段时间（从7到39 d；中值22 d），发现1个或多个血细胞谱系逐渐减少至正常水平以下。与疾病早期相比，CRP和ESR也进一步降低。诊断为HLH时，中性白细胞计数中位数为5.23！109 / L，中性粒细胞百分比为55.7％。有7例（28％）的白细胞计数正常（4.0！109 / L至10.0！109 / L），而白细胞低于4！109 / L的观察到的白细胞计数为44％。要注意的是，有7例（28％）的白细胞计数较高，尽管逐渐降低。同时，与HLH诊断相比，血红蛋白，血小板，CRP和ESR均明显降低，中位数分别为74g / L，63.5！109 / L，32mg / L和5 mm / h。应当注意的是，CRP没有下降到正常水平。相关数据见表1。在HL期间，有19例患者（76％）的骨髓中有血细胞吞噬作用。所有25例患者的铁蛋白（SF）均升高，范围从653至69,360ng / mL，中位值为9956ng / mL；这比EBV相关性HLH患者高得多（表2）。可溶性CD25（sCD25）也是HLH诊断标准中的重要指标，并观察到住院患者CD25的水平升高。 sCD25水平大于6400pg / mL被认为是异常的。共有88％（22/28）的患者显示高水平的sCD25，中位数为16978pg / mL；这似乎比EBV-HLH患者高得多（表2）。此外，23例患者（92％）的谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT）升高（超过40U / L），中位水平为214U / L（范围从12到1942U / L）。由于我们发现大多数患者患有浆液腔液，因此我们还检查了白蛋白水平，白蛋白水平略有下降（中位水平为28.8g/ L，范围为18.0至35.0g / L）。另一方面，HLH期间纤维蛋白原和甘油三酸酯水平变化不大，中位数分别为1.48g/ L和2.37mmol /L。NK细胞活性低于15.11％被定义为活性降低。在我们的研究中，23名患者中有11名（47.8％）的NK活性降低，中位活性水平为15.22％。细胞因子在HLH的发病机理中很重要。在这项研究中，还检测了血浆中几种细胞因子的蛋白质水平，包括白介素-6，干扰素-g，白介素10和肿瘤坏死因子。它们的中位水平分别为74.3pg/ mL（范围从2.62至1327.29pg / mL），2.40pg / mL（范围从0至1797pg / mL），12.49pg / mL（范围从0至90.93pg / mL）和4.64pg / mL mL（范围从0到134.5pg / mL）。其中，IL-6的蛋白水平似乎高于EBV相关的HLH患者，IL-10和IFN-g的水平低于EBV相关的HLH患者（表2）。 CD107a是NK和CTL细胞功能的另一个重要指标。我们测量了19位患者的CD107a水平。十名患者（52.63％）表现出NK细胞脱粒功能异常（缺席：5例；减少：5例），其余9例具有正常的脱粒功能。另一方面，有89.5％的患者表现出CTL细胞脱粒功能异常。因此，CTL细胞中的脱粒功能异常更为普遍。经过适当的治疗，这些功能下降逐渐恢复。在早期阶段，超声心动图显示3例患者（12％）左心室增大，舒张功能降低。这些观察是暂时的，在治疗原发性疾病1或2周后恢复。在我们的25例患者中，有7例接受了WES，但只有1例具有UNC13D杂合突变。所有其他患者在WES中均未显示与疾病相关的显着突变。
13名患者接受了与血液和免疫缺陷疾病相关的基因包装；2个具有UNC13D杂合突变。未接受基因测试的患者主要有财务问题。不幸的是，没有观察到与SAIDs相关的基因，也无法从数据中得出有价值的结论。[17]
（未完待续，下部整理中）
| 
发表于 2020-3-9 16:12
