中枢神经系统异常首发的儿童噬血细胞综合征１例 —— 病友转载

听涛观海 · 发表于 2020-4-28 10:53

　来源：江苏医药２０２０年１月第４６卷第１期  周碧王文鹏周敏李宣高吉照 / 作者单位：２２１００２江苏，徐州医科大学附属医院儿科通信作者：高吉照

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   噬血细胞综合征（ＨＰＳ）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，是原发或继发性免疫稳态失调引起的全身炎症反应综合征。原发性ＨＰＳ是一种常染色体或性染色体隐性遗传病；继发性ＨＰＳ通常是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的反应性疾病，多无家族病史或已知的遗传缺陷［１］。中枢神经系统（ＣＮＳ）受累多发生于疾病中后期，ＣＮＳ异常为首发表现的ＨＰＳ患儿罕有，现报道我科收治的１例患儿，并复习既往ＣＮＳ受累ＨＰＳ的文献，分析此类疾病特点，以期为诊疗提供帮助。

   临床资料

   患儿，男，２岁３个月，因“发热伴皮疹６ｄ，抽搐２次”于２０１９年２月１３日晚２３：５０入院。热峰４０．１℃，伴面部、躯干皮疹，无痒感，于第２、４天各抽搐１次，抽搐前体温均３９℃以上，每次持续２～３ｍｉｎ，缓解后精神反应尚可，非喷射性呕吐数次，均为进食后，当地医院诊断“急性上呼吸道感染，热性惊厥”，抗感染治疗效果不佳后转至我院。拟“中枢系统感染？瑞氏综合征？高热惊厥？”收住我科神经病区。病程中无咳、喘、腹泻，无呕血、便血、血尿、皮肤瘀点、瘀斑，无面色苍白、黄疸，食纳欠佳，睡眠可。

   入院体检：体温３８．２℃，心率１１５次／分，呼吸３３次／分，体重１５ｋｇ，神志清楚，精神反应稍差，全身浅表淋巴结无肿大，双侧瞳孔等大，直径约２ｍｍ，光反应灵敏，球结膜充血，无分泌物，无颈抵抗，面部及躯干密集绿豆大小暗红色皮疹，压之不褪色，稍高出皮面，有粗糙感，心前区未闻及病理性杂音，心律齐，呼吸促，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，叩诊清音，腹胀明显，叩诊鼓音，肝脾触诊不满意，四肢肌力、肌张力正常，脑膜刺激征及病理束征阴性。

   ２０１９年２月１２日外院辅助检查：降钙素原０．７３ｎｇ／ｍｌ，ＲＢＣ４．４×１０１２／Ｌ，Ｈｂ１１２ｇ／Ｌ，Ｐｌｔ１４８×１０９／Ｌ，ＷＢＣ３．３×１０９／Ｌ，血沉９ｍｍ／ｈ，球蛋白２２ｇ／Ｌ，ＡＬＴ６３９Ｕ／Ｌ，乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）８１９Ｕ／Ｌ；心脏及腹部超声无异常。

      患儿及哥哥既往有热性惊厥史，无药物、食物过敏史，无异常皮疹史。

      治疗经过：

   ２月１４日予头孢噻肟钠舒巴坦、热毒宁、静脉注射人免疫球蛋白（１５ｇ，第１天）、甲泼尼龙（３０ｍｇ，第１天）、复方甘草酸苷、泮托拉唑及降温等对症治疗，晚２２：４０突然抽搐，持续约４ｍｉｎ，缓解后意识不清，转入ＩＣＵ，行脑脊液检查后加用甘露醇。２月１５日病区会诊考虑ＨＰＳ，完善骨髓细胞学、铁蛋白（ＳＦ）、凝血功能等辅助检查，患儿粒细胞缺乏合并发热，肺部ＣＴ示胸腔积液及炎性渗出，予人免疫球蛋白（１０ｇ）、甲泼尼龙（０．２３ｇ）、美罗培南及卡泊芬净。２月１６日ＨＰＳ诊断成立，抗感染基础上，依照ＨＰＳ－２０１８方案放疗。次日神志转清，肌力逐渐恢复，转入血液与肿瘤病区，体温逐渐恢复正常。３月１６日完成ＨＰＳ－２０１８方案诱导第１、２周疗程出院，出院时患儿体温正常，无神经系统异常症状、体征。随访５个月余，患儿目前维持治疗期，复查自然杀伤细胞活性偏低，查体双侧颈部触及多枚肿大淋巴结，最大１．７ｃｍ×０．７ｃｍ，余无异常。实验室检查：皮疹压片示涂片见少数散在组织细胞；骨髓细胞形态学示组织细胞增多，偶见嗜血现象；自然杀伤细胞活性３．０５％；ｓＣＤ２５２７１７Ｕ／ｍＬ；基因报告示ＩＴＫ基因错义变异；余检验结果见表１。影像学检查：２０１９年２月１６日ＭＲＩ头颅平扫脑干示多发斑片样稍长Ｔ１稍长Ｔ２信号影，Ｆｌａｉｒ呈稍高信号，境界欠清晰，磁共振扩散加权成像未见明显高信号。

      讨　论

      目前公认ＨＰＳ诊断标准由国际组织细胞协会于２００４年修订［１］，符合以下两条标准之一则诊断成立。（１）分子诊断符合ＨＰＳ：在目前已知的ＨＰＳ相关致病基因，如ＰＲＦｌ、ＵＮＣｌ３Ｄ、ＳＴＸｌｌ、ＳＴＸＢＰ２、Ｒａｂ２７ａ、ＬＹＳＴ、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＢＩＲＣ４、ＩＴＫ、ＡＰ３８１、ＭＡＧＴｌ、ＣＤ２７等发现病理性突变；（２）符合以下８条指标中的５条；①发热：体温＞３８．５℃，持续＞７ｄ；② 脾大；③ 血细胞减少（累及外周血两系或三系）：Ｈｂ＜９０ｇ／Ｌ、Ｐｌｔ＜１００×１０９／Ｌ、Ｎ＜１×１０９／Ｌ且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症和／或低纤维蛋白原血症：ＴＧ＞３ｍｍｏｌ／Ｌ或高于同年龄的３个标准差、Ｆｉｂ＜１．５ｇ／Ｌ或低于同年龄的３个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；⑥血清ＳＦ升高：ＳＦ＞５００ｇ／Ｌ；⑦自然杀伤细胞活性降低或缺如；⑧ｓＣＤ２５升高。

      患儿病初于当地医院拟“上呼吸道感染、热性惊厥”抗感染治疗，持续发热第６天晚转至我院，考虑“中枢神经系统感染？瑞氏综合征？川崎病？”，抗感染、保护脏器治疗，并加用丙种球蛋白、甲泼尼龙，入院第２天再次抽搐并昏迷，转至ＩＣＵ，血液组会诊后考虑ＨＰＳ，建议完善ＳＦ、凝血功能、骨髓等ＨＰＳ相关检查，当天晚上ＨＰＳ诊断成立，第３天按照ＨＰＳ－２０１８方案化疗，第４天神志转清，第６天肌力渐恢复，第７天转入血液与肿瘤组。待相关基因回示后明确诊断：原发ＥＢ病毒（ＥＢＶ）驱动ＨＰＳ。

      原发性ＨＰＳ包括家族性ＨＰＳ、免疫缺陷综合征相关ＨＰＳ和ＥＢＶ驱动ＨＰＳ。Ｘ连锁淋巴组织增生症（ＸＬＰ）是最经典的ＥＢＶ驱动ＨＰＳ，包括ＸＬＰ－１和ＸＬＰ－２，分别对应ＳＨ２Ｄ１Ａ和ＢＩＲＣ４基因突变，其他ＥＢＶ驱动ＨＬＨ包括ＩＴＫ、ＣＤ２７缺乏和ＭＡＧＴ１突变［１］。ＩＴＫ为常染色体基因，是ＴＥＣ激酶家族的成员，仅在Ｔ细胞和肥大细胞中选择性表达，是ＮＫＴ细胞成熟和存活的关键分子之一，ＩＴＫ缺乏症是一种新的原发性免疫缺陷，已被证明可导致ＥＢＶ相关淋巴增生性疾病，并被骨髓移植纠正［２－３］。

   ＩＴＫ突变和抗ＥＢＶ衣壳抗原ＩｇＧ阳性与本例患儿ＨＰＳ发病有关，ＨＰＳ发病率低，约８０万分之一，儿童患病人数远高于成人，尤其是６岁以下儿童［４－５］，多中心数据显示合并ＣＮＳ损伤的ＨＰＳ患者并不少见［６－７］，但以ＣＮＳ异常为首发表现的ＨＰＳ患儿罕有报道。ＣＮＳ受累是全身免疫反应的一部分，目前尚无统一、明确的ＣＮＳ－ＨＰＳ诊断标准，多数专家认为凡ＨＰＳＨ诊断基础上合并脑脊液或头颅影像学异常者，均需及时按ＣＮＳ－ＨＰＳ治疗。ＣＮＳ－ＨＰＳ临床表现多变，如易激惹、惊厥、癫痫、脑膜刺激征、意识改变、共济失调、脑神经麻痹等，神经系统症状可能是病初第一和唯一表现［８］，尤其儿童，易误诊为脑炎，延误疾病治疗。

   神经组织再生潜能低，及时、有效的治疗对抑制ＣＮＳ的进一步损伤至关重要，指南建议化疗治疗基础上，病情允许时尽早予每周鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松持续到ＣＮＳ（临床和脑脊液）恢复正常至少１周后［１］。鞘内药物注射可避开血－脑脊液屏障，作用更直接，有研究报道了２例ＣＮＳ－ＨＰＳ骨髓移植后发生淋巴增殖性疾病患儿，这２例患儿对标准方案化疗、静脉注射利妥昔单抗和抗ＥＢＶ治疗均无反应，但鞘内注射利妥昔单抗治疗取得成功［９－１０］。鞘内注射治疗也存在争议，目前尚无大样本前瞻性研究证明单独全身化疗与加用鞘内注射治疗效果存在差异，有创操作也增加了组织细胞通过血管浸润脑部的风险。

   ＣＮＳ－ＨＰＳ是骨髓移植的指征［１］，即使患者早期治疗效果良好，骨髓移植前ＣＮＳ复发也是常见事件［１１］。Ｈａｄｄａｄ等［１２］回顾性研究发现，３４例ＣＮＳ－ＨＰＳ患儿仅通过化疗和鞘内注射治疗仍有１６例死于进展的ＣＮＳ病变，而９例行骨髓移植的患儿神经系统功能完全恢复正常。Ｉｍａｓｈｕｋｕ等［１３］研究发现，１３例ＣＮＳ－ＨＰＳ患者，７例未进行骨髓移植，８个月后仅１例存活，６例骨髓移植患者，除１例死于移植后并发症，余均存活。两项研究均表明骨髓移植可显著改善疾病预后，故对于ＣＮＳ异常的ＨＰＳ患者，即使疾病处于未缓解状态，亦建议早期移植，以阻止ＣＮＳ进一步损伤，减少神经系统后遗症［１４］。

   本例患者年龄小，以ＣＮＳ异常为首发表现，病程中多次惊厥，中枢神经系统、血液系统、肝脏、肺脏、皮肤等多系统、器官受累，头颅ＭＲＩ示脑干异常信号，疾病凶险且进展迅速。患儿化疗后病情恢复良好，化疗后第２天已由昏迷转清醒，除了及时诊断与化疗，亦可能与早期大剂量丙种球蛋白和糖皮质激素使用有关。患儿诱导治疗２周后评估达完全应答，家人拒绝行骨髓移植，要求继续予ＨＰＳ－２０１８方案化疗。

      综上所述，以ＣＮＳ异常为首发表现的ＨＰＳ患儿病初极难确诊，且病情凶险，在怀疑神经系统疾病的同时，对于病情进展迅速者，需同时考虑ＨＰＳ，除常规完善头颅ＭＲＩ和脑脊液检查，确诊前可酌情使用丙种球蛋白、糖皮质激素，一旦诊断明确，需尽早化疗。ＣＮＳ受累是ＨＰＳ预后独立危险因素［１５］，虽有争议，鞘内注射仍是现阶段主要的治疗方式，而骨髓移植是唯一可能治愈ＣＮＳ－ＨＰＳ的措施。

参考文献

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（收稿日期：２０１９－０８－１０）（供稿编辑：王瑶）