X-连锁重症联合免疫缺陷病合并噬血细胞综合征1例（《中国小儿血液与肿瘤杂志》

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       来源：X-连锁重症联合免疫缺陷病合并噬血细胞综合征1例（《中国小儿血液与肿瘤杂志》2020年）

       中国小儿血液与肿瘤杂志 2020 年 12 月第 25 卷第 6 期

       作者单位: 518000 深圳，深圳市儿童医院重症医学科

       张蕾 曹科 李丹 苏国云 赏月 杨卫国

     （ 本文用于HLH最新科普知识，如有侵权，请联系删除 ）


       X 连锁重症联合免疫缺陷病( X-SCID) 是一组危及生命的遗传性疾病，1993 年 Noguchi 等［1］首次报 道 X-SCID 由 编 码 白 介 素 2 受 体 共 同 γ 链( IL2ＲG) 的基因发生突变所致。IL2ＲG 发生突变后，可致使其编码的 γc 发生功能缺失，从而严重影响 T 细胞的发育而导致体内 T 细胞缺如，X-SCID 患者大多3 个月龄左右发病，表现为多种机会致病菌感染，治疗困难，多在 1 岁内死亡。本文报告 1 例X-SCID 患者合并多种机会致病菌感染，并发噬血细胞综合征的临床表现及诊治经过，以提高临床医师对免疫缺陷病并发噬血细胞综合征的认识。


       1、病例资料

       男性 患 儿，4 个 月，以“发 热 8 天”为 主 诉 于2020 年 4 月收治于深圳市儿童医院重症医学科。出生史无异常，母乳喂养 1 月余改为人工喂养，生长发育良好，无反复感染病史，已接种卡介苗、乙肝疫苗，否认传染病接触史，否认家族遗传性疾病史。入院体 格 检 查: 体 温 41. 0℃，脉 搏 202 次/分，呼 吸34 次/分，血压 97 /60mmHg。神志清楚，精神一般，皮肤粘膜苍白，无出血点及瘀斑，无皮疹，左上臂卡疤红，溃破渗血，浅表淋巴结未触及肿大，前囟平软，颜面无浮肿，呼吸稍促，肺部听诊无啰音，心脏查体未见异常。腹膨隆，腹肌稍紧张，全腹未触及包块，肝右肋下至髂棘，脾明显肿大( 肋下 5cm) ，神经系统查体未见明显异常。双下肢、阴囊有水肿，四肢末梢凉，CＲT3s。实验室检查: 血常规: Hb 69g /L、WBC4. 45 × 109 /L、N 3. 64 × 109 /L、L 0. 58 × 109 /L、PLT20 × 109 /L; CＲP 124. 3mg /L，PCT 19. 70ng /mL。肝功: ALB 20. 5 g /L、AST 202 IU/L、ALT 44 IU/L、LDH418 IU/L，肾功能及电解质均正常。血清铁蛋白2681. 31μg /L; 凝血功能提示 FIB 1. 23g /L，余正常;T 细胞亚群: T 35. 34 % 、CD4 + T 1. 07 % 、CD8 + T33. 71 % 、B 57. 43 % 、NK 4. 98 % ，Lym 563 /μL( 1530-3700 /μL) ，T 199 /μL( 723-2737 /μL) ，CD4 +T 6/μL( 404-1612/μL) ，CD8 + T 186/μL( 220-1129/μL) ，B 328 /μL ( 80-616 /μL) ，NK 28 /μL ( 84-724 /μL) ，CD4 + T / CD8 + T 0. 03( 1. 0-2. 0) 。体液免疫: IgA0. 06 g /L( 0. 19-2. 22 g /L) 、IgG 2. 72 g /L( 2. 86-16. 8 g /L) 、IgM 0. 05 g /L( 0. 43-1. 63 g /L) 、C4 0. 42 g /L( 0. 11-0. 61 g /L) 、C3 1. 32 g /L ( 0. 7-2. 06 g /L ) 。辅 助TH1 /2 细胞因子见表 1。骨髓涂片: 全片见较多组织细胞及少量噬血组织细胞，主要吞噬红细胞、血小板等。PPD 阴性。结核免疫分析: N0. 03，T-N 0. 00，P-N 2. 45，T-N/ P-N0，结果阴性。肝脾超声提示: 肝脾增大，脾 脏 低 回 声 团 块，不 除 外 感 染 灶。胸 部X 线: 肺炎，以左肺为著。初步诊断: 1. 噬血细胞综合征( 家族性? 继发性?) ; 2. 脓毒症; 3. 腹膜炎;4. 肺部感染; 5. 免疫缺陷病?

       血液肿瘤科会诊考虑符合 HLH 诊断，抽取患儿及父母外周血送全外显子基因检测，并首先按照CCHG-HLH-2018 方案给予初始诱导治疗( 具体为甲泼尼龙: 10mg /( kg·d) × 3 天，静点; 依托泊苷( VP16) : 100mg /( m2． 次) ，加 4 倍 NS 静点 4 小时，2 次/周 × 1 周。同时给予美罗培南 + 万古霉素抗感染，输注悬浮红细胞、单采血小板、冷沉淀及丙种球蛋白支持，保肝、维持电解质平衡等支持治疗。第 1 剂VP16 后患儿热峰开始逐渐下降，为中低热，发热间隔延长，复查铁蛋白及细胞因子水平有下降趋势，纤维蛋白原恢复正常水平。第 2 剂 VP16 后，患儿出现骨髓抑制，黄疸进行性加重，血乳酸升高、低血糖，凝血功能恶化，出现肝功能衰竭。同时病原结果陆续回报: 骨髓、腹水、痰、外周血涂片抗酸染色阳性，血及痰标本结核 DNA 阳性，加用异烟肼 + 利福平 + 吡嗪酰胺抗痨，并停万古霉素改为利奈唑胺兼顾球菌及结核治疗，多次深部痰培养提示白假丝念珠菌，按照药敏结果给予伏立康唑抗真菌，加用磺胺预防肺孢子虫。经调整治疗后，病原学复查仍反复提示多部位抗酸染色阳性，同时患儿腹胀加重，腹水增多，留置腹腔引流管每日引流腹水 400 ～ 600mL 左右，血小板持续降低，多维持在 5 ～ 20 × 109 /L。结合患儿临床表现、细胞免疫分析结果，诊断为播散性卡介苗病( 腹腔、肺、骨髓、脾脏) 。患儿病情反复，分析原因与噬血细胞综合征、感染控制不佳及使用多种抗生素有关。后续治疗调整，考虑卡介苗对吡嗪酰胺天然耐药予以停用，将利福平、异烟肼减量，减少激素剂量( 3 周内减停) ，停用后续 VP16，并根据血药浓度调整伏立康唑剂量。患儿肝功能好转不明显，出现消化道出血、肺出血，经上调呼吸机压力参数，输注血浆、血小板等治疗后，肺出血好转，血氧维持尚可。但患者仍腹胀，复查肝脾超声提示脾脏低回声团数量增多，后期腹水培养出现新的病原，为马尔尼菲青霉菌( 少量) 。入院 28 天，患儿再次高热，热峰 40℃，血 压 下 降，尿 量 减 少，血 乳 酸 升 至20mmol /L，出现休克，经积极扩容、给与多种血管活性药物抗休克治疗，效差。复查铁蛋白、细胞因子再次升高，IL-6 超上限测不出，IL-10 中度升高，INF-γ轻度升高( 表 1) 。家属放弃治疗后，患儿死亡。患儿 死 亡 前 1 周全外显子基因检测: IL2ＲG 基 因c． 464G ＞ A( p． W155X) 杂合突变，符合 X 连锁重症联合 免 疫 缺 陷 病，经 家 系 验 证，母 亲 为 携 带 者( 图 1) 。未检测到噬血细胞综合征易感基因ＲF1、UNC13D、STX11、STXBP2; ＲAB27A、CHS1 /LYST、AP3β1、SH2D1A、BIＲC4、MAGT1。


        2 、讨论

        噬血细胞综合征 ( hemophagocytic syndorme ，HPS ) 又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症( hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH) ，按 其 发病机制可分为原发性和继发性，原发性 HLH 分为家族性 HLH( FHL) ，免疫缺陷综合征相关 HLH 和 EB病毒驱动 HLH。继发性 HLH 通常是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因引起，通常无家族病史或已知的基因缺陷［2］。继发性 HLH 以 EB 病毒感染多见，此外，其他微生物感染如细菌、真菌、结核杆菌、利什曼原虫、甲型流感病毒及其他少见人畜共患病的病原体等感染亦可引起［3］。

         此患儿发热超过 7 天，脾大，Hb ＜ 90g /L，PLT ＜100 × 109 /L，Fib ＜ 1. 5g /L，血清铁蛋白 ＞ 500ug /L，sCD25 升高，骨髓涂片可见噬血细 胞; 符 合 HLH2004诊断标准。患儿发病年龄 ＜ 1 岁，考虑原发性HLH 可能，但因同时合并感染，也不 能 排 除 继 发HLH。患儿 4 月龄，左上臂卡疤仍破溃、渗血，骨髓、腹水、痰、外周血涂片抗酸染色阳性，血及痰标本结核 DNA 阳性，播散性卡介苗病诊断明确。播散性卡介苗病常与接种者存在免疫缺陷病相关［4］，患儿血常规示淋巴细胞计数及绝对值均明显降低，T 细胞亚群显示淋巴细胞减少以 T 细胞及 NK 细胞减少为主，B 淋巴细胞比例升高但绝对值基本正常，全身浅表淋巴结不能触及，胸部 CT 提示胸腺偏小，符合免疫缺陷病表现。患儿全外显子检测到 IL2ＲG 基因有 1 个半合子突变: 在 464 号核苷酸由鸟嘌呤 G 变为腺嘌呤 A( c． 464G ＞ A) ，导致氨基酸发生无义突变( p． W155X) ，诊断为 X-SCID。亚洲原发性免疫缺 陷 网 络 组 织 ( Asian Primary ImmunodeficiencyNetwork，APIN) 对 2005-2016 年间来自 23 个中心的147 个 SCID 病人进行分析，X-SCID 患者易合并条件致病菌感染，常见真菌( 白色念珠菌) 、病毒( 包括CMV 及 EBV) 以及结核杆菌( 包括卡介苗) ，而卡介苗是位列第二的条件致病菌［5］，因 X-SCID 易导致反复 感 染，偶 见 X-SCID 并发噬血细胞综合征报道［6-7］。

        对于噬血细胞综合征的治疗，根据 2018 噬血细胞综合征诊治中国专家共识的建议，在诱导期使用HLH-94 方案，同时强调不同状态的病人需要个体化治疗，如在风湿免疫相关及轻型 HLH 可单纯应用糖皮质激素冲击治疗，一些特殊病原体( 杜氏利氏曼原虫、布氏杆菌等) 感染的 HLH 患者可针对原发病的治疗获得缓解，无需加用细胞毒性药物及免疫调节药物［2］。考虑到 HLH 病因复杂，轻重程度不同，根据以往国内儿童 HLH 治疗情况，2018 年以北京儿童医院血液肿瘤中心牵头组成中国儿童组织细胞病协作组( Chinese Children' s Histiocytic Group，CCHG) ，制定 CCHG-HLH-2018 方案。该方案在诱导期与 HLH-94 方案主要区别在于首先根据不同的临床表现和实验室检查对 HLH 患儿病情轻重进行分层，分别采用不同强度的治疗方案进行治疗，且诱导期使用甲泼尼龙冲击替代地塞米松，VP16 剂量改为 100mg /( m2． 次) ，较 HLH-94 方案中 150mg /( m2．次) 剂量减少。根据该方案分层诊断标准，患儿属于高危组，在诱导期给与甲泼尼龙冲击及 VP16 治疗，考虑到患儿存在免疫缺陷病可能性，未同时使用环孢素，卡介苗病诊断明确后，快速减停激素并停用后续 VP16 治疗。治疗初始，患儿病情一过性好转( 细胞因子及铁蛋白水平下降，体温好转) ，但第二剂 VP16 后，患者出现骨髓抑制，白细胞全面减少，除卡介苗感染难以清除外，合并其他机会致病菌感染( 肺部白假丝念珠菌感染及腹腔马尔尼菲青霉菌感染) 。虽然最终基因检测明确患儿存在 X-SCID，根据国际治疗建议应尽早行骨髓移植［8］，但患儿感染控制不佳，失去移植机会。最终患儿细胞因子水平再次回升，同时因使用多种抗感染药物，加重脏器损伤，出现肝功能衰竭、休克，最终死亡。


       对于本例 HLH 患儿是属于继发性 HLH 还是继发因素诱发的原发性 HLH，尚不能完全定论。患儿IL2ＲG 基因突变导致细胞免疫缺陷，对毒力较弱的卡介苗不能清除，造成播散性卡介苗病，炎症刺激产生“细胞因子风暴”。有学者对脓毒症及 HLH 细胞因子变化进行总结［9］，HLH 患者的 IL-10、INF-γ 明显升高，而 IL-6 仅中度升高; 脓毒症患者的 IL-6 较HLH 明显升高，IL-10 呈中度升高，INF-γ 正常或仅轻度升髙。该患儿 IL-6 升高上千倍，IL-10 呈中度升高，INF-γ 轻度升高，符合脓毒症细胞因子谱变化，提示感染因素在该患儿噬血细胞综合征发病过程中占主导。回顾本例患儿，以反复发热起病，发展到 HLH，推测其整个发病过程，X-SCID 与 HLH 的发生可能并无必然的直接关系，但 X-SCID 患儿机会性感染敏感性增强，多种机会致病菌感染难以清除，细胞因子风暴持续存在，虽给予积极抗感染，丙种球蛋白支持及 CCHG-HLH-2018 方案化疗，疗效差，同时因感染控制不佳，失去骨髓移植机会，患儿最终难以避免死亡。X-SCID 并发噬血细胞综合征报道较少见，临床治疗经验不多，个体化治疗仍需要进一步探索，早期识别重症联合免疫缺陷病，减少免疫抑制剂使用，可能会降低感染播散风险。


        参考文献

        1． Noguchi M，Yi H，Ｒosenblatt HM，et al． Interleukin-2 receptorgamma chain mutation results in X-linked severe combinedimmunodeficiency in humans． Cell，1993，73: 147-157．
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        3.  Ishii E． Hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: pathogenesisand treatment． Front Pediatr，2016，4: 47．
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        6. 王静，王剑，罗丽娟，等． 噬血细胞综合征患儿临床预后及突变基因表型分析． 中国小儿急救医学，2019，26: 889-894．
        7. Patiroglu T，HalukAkar H，van den Burg M，et al． X-linked severecombined immunodeficiency due to a novel mutation complicatedwith hemophagocytic lymphohistiocytosis and presented withinvagination: A case report． Eur J MicrobiolI mmunol ( Bp) ，2014，4: 174-176．
        8. Ehl S，Astigarraga I，von Bahr Greenwood T，et al． Ｒecommendationsfor the use of etoposide-based therapy and bone marrowtransplantation for the treatment of HLH: Consensus statements bythe HLH steering committee of the Histiocyte Society． J AllergyClinImmunol Pract，2018，6: 1508-1517．
        9. 杨颖，李志刚，王天有． 儿童噬血细胞综合征与脓毒症免疫学发病机制的 研 究 进 展． 中国小儿血液与肿瘤杂志，2018，23:279-281．
        ( 收稿日期: 2020-07-29; 修回日期: 2020-09-15)
        ( 本文编辑: 刘英)

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