淋巴瘤相关噬血细胞综合征单中心报告（上篇） ——— 朱军教授

噬血细胞综合征小助手 · 发表于 2018-9-28 20:55

注：以下会议记录是与会场同步同声，因输入问题，可能某些文字有别，仅为病友参阅之用，治疗请遵医嘱。谢谢！

谢谢马军教授和石远凯教授，刚才马军教授说血液为大，确实血液一直是科组们的老师，为什么血液为大呢？不仅仅是说我们肿瘤开个会人多，不比人数多，比的是别的，就像我们王昭教授那样，刚才都在表扬王昭教授，开了六届的这个会了，六六大顺，一直会顺利下去还会开。你看选的地方也好，北京国际饭店国际厅，吓得我赶紧系个领带，穿件西装，我怕不要我进去，确实我觉得王昭教授二三十年的朋友一路过来，他是我们学习的榜样，这个做事就好像有一对隐形的翅膀执着和激情，你看他一讲到噬血细胞综合征就充满激情，拦都拦不住，然后给我一个题目让我讲淋巴瘤的噬血，我就完成这个任务。

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噬血细胞综合征这个概念在这几年当中大家越来越熟悉，也可以把它简称为HLH（噬血细胞淋巴组织增生症），这是我们跟淋巴相关的，当然，噬血细胞综合征也可以简称HPS，很明确，怎么会出现噬血？就是一种病态的，免疫异常活化。说穿了就是一个全身急性者重度地全身性的炎症反应，那么这种炎症反应将我们从它诊断的过程来看，分原发和继发，原发可能跟家族跟基因相关，需要去检测，如果说这个疾病，从小儿开始发病，来回的出现这种状况，要怀疑他有没有家族性？有没有遗传基因背景的这种变化称为原发，继发的原因就比较多，但是常见的原因跟感染、跟肿瘤、跟自身免疫性疾病和影响到我们自身免疫系统的一些因素，比如说器官移植，免疫抑制剂的使用、妊娠、药物等等都有关。那么原发家族性大概都是早期发病，小孩1两岁，90%都是这样，再大一点也有。继发的往往是成人，当然在成人当中也有极少数极少数有一些原发的基因因素，那么在继发当中我们根据他的HPS的原因，就是它的诱因，来分成跟感染相关的，跟病毒明确相关，跟肿瘤相关，或者就像我们今天讲的跟淋巴瘤相关，我们把它称为LAHS，就是淋巴细胞组织相关的一种噬血细胞综合征。我们可能会想到在平时的病人当中我们在哪种情况下会怀疑它有没有噬血，这么多年的过程我都越来越有些警惕性了。如果不明原因的发烧，肝功能受损，凝血功能障碍，原因不明的血细胞减少，我们就要怀疑有没有这种原因，然后进一步去做些检查，比如说会对他的临床表现临床症状再做一些实验室的检查，查查NK细胞活性，查查血清可溶性的scd25，铁蛋白有没有噬血现象？涂个片做个骨穿骨髓，再看看他的肝脏或者中枢神经系统，这样我们至少大概就知道他有没有合并噬血，所以说噬血对于继发性成人的情况是一个表现的一个过程，我们需要了解。那么这种情况下，15年的时候国际的专家一些一起有了一个主要的一个基本共识，说恶性肿瘤相关的这种噬血细胞综合征，我们第一如果跟恶性肿瘤相关，它可以发生在肿瘤诊断的初期，还没动它刚刚诊断还没治疗，这种情况就肯定跟肿瘤本身有关，由于肿瘤发生发展牵引转移等等这些因素，使我身体的免疫系统或者激活了他的身体免疫系统细胞因子，就是风暴。

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但还有一种情况，就是在肿瘤诊断以后再治疗化疗放疗，或者现在用一些新的药物的治疗过程当中发生，如果肿瘤触发的引起的噬血细胞综合征，那么最常见的肿瘤就是淋巴瘤、白血病，就是今天在座的各位常常接触的这种肿瘤——白血病和淋巴瘤，如果是在治疗期间相关，那就有可能跟感染的因素，特别是一些病毒的因素，当然也有细菌、真菌的因素相关，那么到底什么原因引起肿瘤触发的？有些时候还不是特别的清楚。但是碰到这种原因，我们到底是治肿瘤还是治疗噬血？没有一个确定的判断，就看你的临床经验和理论，对这个病人的判断，是炎症反应要他的命最快，还是说肿瘤诊断的时候看相关，但在实际上这两者是相辅相成相关系的，它们之间的处理需要临床经验和临床症状为主判断来表达。如果是感染相关，那么毫无疑问要进行一个同步的积极的去抗感染，因为在这过程当中，你感染的不控制，这个感染的因素在激活的情况下，那么我们就会出现很多的问题。化疗相关呢，如果是在化疗期间出现这种情况，那我们就需要把这个治疗暂停下来，或者说是相对来说我们要推迟，然后根据肿瘤的情况先把他的炎症风暴炎症这些情况控制好一点了，总而言之这个很难做一个非常明确规范的判断，而是需要一种临床经验、个体化，看看他们哪一种情况更要命？说白了吧，HLH是个要命的，处理不好很快就要命，那么在这种情况下首先要对症，要让他活下来，这种处理当中应该是这一类优先的考虑，但是如果是跟肿瘤跟感染相关，这些因素是主要的诱因，你要是没有发现没去处理，你前面那个处理 —— 单是去控制炎性反应也不会做的很好。

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   那么我们进一步到了淋巴瘤相关的这个HLH，那麽我们说到底淋巴瘤本身为什么为合并？首先的因素要考虑到肿瘤，是肿瘤本身，是因为我们淋巴瘤是来源于淋巴系统，而淋巴系统又是和我们免疫系统直接相关的一个重要的因素，那么它在的过程当中，特别是在t细胞淋巴瘤的过程当中，它可能使我们身体的免疫效应细胞发生着一些激活活化，而使细胞因子而导致的等等的问题。第二个就是治疗相关，在淋巴瘤的治疗当中如果进行了化疗放疗或者一些新的过程当中，它完全可能，包括现在大家越来越关注的像CAR-T细胞的治疗等等，都有可能跟这个原因有一定的关系，还有一个就是在肿瘤的治疗而导致了免疫的失衡，免疫的抑制而导致的那种感染的因素的增加，而感染本身激活了病人身体的免疫功能，然后异常的活化和表达导致的。所以说在这个过程当中，我们特别要注意和明确一点，这个过程跟淋巴瘤、肿瘤本身，跟淋巴瘤治疗和淋巴瘤治疗相关的感染，而且感染因素当中EBV的病毒是一个极其重要的，需要我们关注的感染因素。EBV这个情况在我们肿瘤、淋巴瘤的发生发展，无论是在B细胞还是T细胞，特别是在T细胞，是有直接关系的，而这个在淋巴瘤的发生发展的过程当中，EBV的感染包括在治疗过程当中EBV本身的再激活等等这些原因，它跟我们这种炎性反应HLH的发生，是有相关联的，所以这个EBV需要我们特别关注。因此如果你在诊断一个淋巴瘤，他EBV是阳性的病人，那我们至少要多一个心思，他有可能在诊断或者在治疗的过程当中，跟EBV相关的HLH发生的几率可能会增加。如果出现了临床上的相对表现，如果出现了这些，我们进一步去筛查的话，我们要检查血清铁蛋白是不是快速成倍地增高？可溶性SCD25是不是显著性的增高？有没有噬血现象？有没有不是这个肿瘤直接侵袭所引起的肝功能和骨髓全血细胞减少这些原因？因为我们有越来越多的临床表现来证实，如果发生了这些他的这种活动性的这种情况下，它的死亡率极高，病情发展极为快速。那么在有资料当中我们发现整个疾病发生当中，他的T细胞，特别是来源于NKT细胞的淋巴瘤的几率是最高的。有报道它将近占了70%--80%以上，而且诊断无论你处理或者处理不及时，运气不好的话，几乎都在一个月以内两三周里面要死亡。所以说在这种情况下，这种紧急的情况下，控制他的炎症因子风暴，控制全身炎症反应是他早期组合的关键。

   那么我们基于的基本的原则，是根据这个组织细胞协会04年的一个诊断和治疗的一个基本思路去参照，那么我们就根据这一个思路去参照过程当中根据他临床表现的转归，根据他的这样一些实验室检查发现的一些情况，来判断你的这样一个控制是否有效，别说你在这个控制当中监测他的scd25、铁蛋白等等这些指标会不会逐渐呈下降的趋势？是否下降的比原来诊断的时候下降了25%下降到50%，以此来判断，结合它的临床表现来判断它的有效性，那么过程当中我们一再强调EBV相关淋巴瘤的关系，其实，EBV不仅仅是跟B细胞有关，跟T细胞有关，Burkitt淋巴瘤，经典型霍奇金，弥漫大B，还有弥漫大b阳性的一些老年的EBV阳性的弥漫大B。当然更多的临床上更常见的是不同各种各样的一些T细胞淋巴瘤，特别是我们国内比较常见的鼻nkt细胞淋巴瘤，血管母细胞性淋巴瘤等等，我们明确的发现这一类型的淋巴瘤都有不同程度的，几乎跟EBV感染都有一定关系，而本身EBV它的变化已经在治疗过程当中滴度（DNA载量）的变化，跟它的疗效是有一定相关性的。

       未完待续