噬血细胞综合征合并耶氏肺孢子虫和巨细胞病毒共感染肺炎1例报告

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      中国实用儿科杂志 2021年 2月 第36卷 第2期

      作者单位：1. 遵义医科大学珠海校区，广东 珠海 519041；2. 深圳市儿童医院呼吸科，广东 深圳 518038

      苟 渊 ，王文建；通讯作者：王文建，（ 本文用于HLH最新科普知识，如有侵权，请联系删除 ）



      噬血细胞综合征合并耶氏肺孢子虫和巨细胞病毒共感染肺炎1例报告（《中国实用儿科杂志》2021年）


       耶氏肺孢子虫肺炎是由机会性感染病原——耶氏肺孢子虫感染引起的肺部感染性疾病，常发生于免疫功能低下患儿，易合并巨细胞病毒感染。本文报道 2019 年 2 月深圳市儿童医院收治的 1 例非获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患儿耶氏肺孢子虫肺炎合并巨细胞病毒感染病例。该病例为有免疫抑制的婴儿，临床表现为发热、咳嗽，迅速进展为呼吸衰竭，行高通量测序在支气管肺泡灌洗液（BALF）中检测出耶氏肺孢子虫而确诊，经甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑（TMP/SMZ）和更昔洛韦抗感染治疗后好转，现报告如下。


       1 、病历资料

       患儿男，4月龄，因“咳嗽10 d，发热1 d”为主诉于2019年2月25日入院。患儿于入院10 d前无明显诱因下出现阵发性咳嗽，2 d前明显加重，有痰声，咳嗽剧烈时有呕吐，伴有发绀、气促，1 d前出现发热，热峰 38.5℃，无寒战，无抽搐，无嗜睡、烦躁，无腹泻，以“肺炎”收入呼吸科。既往史：G3P2，足月顺产，出生体重3.4 kg，生后因“胎粪吸入综合征”于外院住院治疗 8 d；2018年 12月10 日至 2018 年 12 月 19 日因“喉软化症（Ⅱ型+Ⅲ型）、喉囊肿”于我院耳鼻咽喉科住院手术治疗；2018年12月28日至2019年1月23日因“发热、皮疹6 h”于我院住院治疗，诊断为噬血细胞综合征，经免疫调节口服地塞米松（10 mg/m2×9 d+5 mg/m2×2 d）等 治 疗 ，出 院 后 继 续 一 直 口 服 地 塞 米 松（0.375 mg/次，1 次/d）。生后混合喂养，无传染病史及接触史，家族史无特殊。

       入院体检：体温38.5℃，脉搏124次/min，呼吸33次/min，体重6 kg，血氧饱和度（SpO2）97%（未吸氧）。神清，精神可，皮肤红润，无发绀，浅表淋巴结未触及。口唇红润，口腔黏膜光滑，咽充血。颈软，呼吸平顺，未见三凹征，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心音有力，律齐，心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音。肝肋下2 cm，质地软；脾肋下1 cm，质地软；肠鸣音正常。神经系统查体未见异常。

       入院当天辅助检查：血常规：白细胞计数14.28×109/L，中性粒细胞计数 8.90×109/L，淋巴细胞计数4.90×109/L，血红蛋白114 g/L，血小板计数557×109/L，超敏 C 反应蛋白（CRP）27.5 mg/L；降钙素原正常；甘油三脂 2.35 mmol/L，铁蛋白 105.2μg/L，球蛋白 30.9 g/L，白蛋白 38.4 g/L，丙氨酸转氨酶（ALT）27 IU/L，天冬氨酸转氨酶（AST）94 IU/L，乳 酸 脱 氢 酶 1.039 × 103 IU / L，总 胆 汁 酸 24.8μmol/L，余无异常；电解质无明显异常；血巨细胞病毒（CMV）-DNA 4.76×102拷贝/mL；咽拭子：甲型流感、乙型流感检测阴性，肺炎支原体DNA、沙眼衣原体 DNA、肺炎支原体 IgM、肺炎衣原体IgM、呼吸道合胞病毒（RSV）、腺病毒、流感病毒（IVA、B，PIVⅠ、Ⅱ、Ⅲ）、痰真菌培养、痰细菌培养、百日咳杆菌培养均阴性；血培养阴性。入院第 2 天 胸 片 ：两 肺 透 过 度 减 低 ，两 肺 野 可 见片状高密度影，边缘模糊（图 1 a）；胸部 CT：两肺 弥漫性高密度影及磨玻璃密度影，小叶间隔增厚（图 1 b）；心脏超声未见异常。入院诊断：急性支气管肺炎、噬血细胞综合征、喉软化症术后。

       入院当日下午患儿出现精神反应欠佳，呼吸、心率增快，呼吸困难表现明显。予头孢呋辛静滴抗感染，吸氧、化痰、雾化、营养支持（输注葡萄糖）等对症治疗，呼吸困难仍未缓解且逐渐加重，体温39.7℃，呼吸40～50次/min，心率180～200次/min，血氧饱和度 95%（吸氧 5 L/min）。入院第 2天转入儿科重症监护病房（PICU）治疗，PICU进一步实验室检查：细胞免疫提示（括号内为参考范围）总 T淋巴细胞计数 1.555×109/L，总 T 淋巴细胞百分比56.71%（56%～86%），CD4+ T 淋 巴 细 胞 百 分 比31.18%（33%～58%），CD8+ T 淋 巴 细 胞 百 分 比23.32%（13%～39%）， CD4+/CD8+ 1.34（0.71～2.78），B 淋 巴 细 胞 计 数 0.827 × 109/ L［（0.080～0.616）×109/L］，B 淋巴细胞百分比 29.30%（5%～22%），自 然 杀 伤（NK）细 胞 计 数 0.387 × 109 / L［（0.084～0.724）×109/ L］，NK 细胞百分比 13.4%（5%～26%）。体液免疫（括号内为参考范围）提示IgG 定 量 9.49 g / L（2.86～16.80 g / L），IgM 定 量3.37 g/L（0.43～1.63 g/L），IgA定量 0.43 g/L（0.19～2.22 g/L），补体 C3 0.67 g/L（0.70～2.06 g/L），补体C4 0.28 g/L（0.11～0.61 g/L）。TORCH：CMV-IgM（+）、CMV-IgG（+），余无异常。血浆 EB 病毒DNA 阴性。咽拭子：A 群链球菌、肺炎链球菌、B 族链球菌 DNA、百日咳杆菌 IgG 均阴性，血真菌 D -葡聚糖＞600 ng/L。细胞因子：白细胞介素（IL）- 2 92.43 ng / L、IL-10 86.93 ng / L、IL-414.06 ng / L、IL-6 1010.00 ng / L、肿 瘤 坏 死 因 子（TNF）-α 22.52 ng/L、干扰素（IFN）-γ 140.03 ng/L。入院第7天行支气管镜检查及肺泡灌洗术（BAL），BALF CMV-DNA 2.14×103拷贝/mL（本院）、耶氏肺孢子虫（华大基因感染病原高通量基因检测）阳性。PICU 治疗期间患儿出现呼吸衰竭、休克，血红蛋白降至 71 g/L，CRP 达 83.8 mg/L，肝功能ALT、AST 升高，白蛋白降至 24 g/L。给予口服TMP/SMZ（0.17 g，1 次/6 h×1 周；0.15 g，1 次/6 h×1周；0.15 g，2次/d×1周）、头孢噻肟舒巴坦静滴、更昔洛韦静滴、氟康唑抗感染、地塞米松口服（0.375 mg，1次/d）抗炎，给予多巴胺、去甲肾上腺素、芬太尼、咪达唑仑，输血纠正贫血，给予白蛋白、丙种球蛋白等对症支持，呼吸机辅助通气等治疗后病情好转；第 13 天转入呼吸科继续治疗，期间患儿脱氧困难，加用醋酸泼尼松片口服；第26 天顺利脱氧，复查 CT 较前明显好转（图 1 c）。复查血常规+CRP 提示白细胞计数 7.35×109/L、中性粒细胞计数 1.35×109/L、淋巴细胞计数 5.01×109/L，血红蛋白 112 g/L、血小板计数 602×109/L、超敏 CRP＜0.5 mg/L 于第 30 天出院。出院诊断：重症肺炎、急性呼吸衰竭、休克、耶氏肺孢子虫感染、巨细胞病毒感染、噬血细胞综合征、肝功能损害、喉软化症术后。










       2 讨论

       肺孢子菌在以往因为抗原虫治疗有效而被广泛认为是原虫，亦被称作肺孢子虫，而后经 DNA分析证实为一种独特的真菌，但它不能在真菌培养基中生长。寄生于不同哺乳动物的肺孢子菌为不同种，在1999年Frenkel将寄生于人体的肺孢子菌 命 名 为 耶 氏 肺 孢 子 菌（pneumocystis jeroveci，PJ）。PJ 作为一种机会性感染病原体，在宿主免疫功能低下时可导致耶氏肺孢子菌肺炎（pneumo⁃cystis jeroveci pneumonia，PJP），是免疫缺陷病患者（如艾滋病）的易患病，也是其致死的首要原因之一，由于高活性抗逆转录病毒药物治疗的应用，在感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者中，PJP的发病率已逐渐下降，但在非HIV感染的恶性肿瘤、血液系统疾病或自身免疫性疾病患者中，其发病率一直在上升，且非 HIV 感染者比 HIV 阳性感染者面临更高的快速感染风险，总体病死率亦高［1-3］。

       非艾滋病耶氏肺孢子菌肺炎（非 HIV-PJP）患者的临床表现不同于艾滋病耶氏肺孢子菌肺炎（HIV-PJP），非HIV-PJP起病通常较急，表现为发热、咳嗽等非特异性表现，但往往迅速进展为重症肺炎，呼吸困难及缺氧加重［4-5］。PJP 胸部 X 线可表现为双肺弥散、对称性渗出性病变，也可表现为多种不典型的如局部浸润、结节影、胸腔积液等表现。胸部 CT表现为最初起源于肺门周围，而后逐渐扩散至全肺的磨玻璃影，两肺对称弥漫分布，也可表现为斑片影、间质性改变和气囊样改变等［6-7］。对于非 HIV-PJP 患者，影像学更易表现为实变影［5，8］。本例患儿急性起病，快速进展为呼吸衰竭并有血液动力学不稳定，胸部影像学表现为双侧对称弥漫性渗出病变，符合重症肺炎表现。

       PJP 的诊断非常困难，传统的 BALF 或痰液六胺银染色镜检到包囊或滋养体可拟诊 PJP，行BALF 或痰液 qPCR 检测可确诊，同时联合血清（1-3）β-D-葡聚糖及乳酸脱氢酶升高可提高诊断率［9］。高通量测序现虽不是感染性疾病病原检测的常规检测技术，但相比传统的病原检测方法具有高效性及优越性，特别是在对传统检测手段无法明确和一些罕见的病原体感染时，此前已有相关报道经高通量测序检测出恙虫病东方体、钩端螺旋体、马杜拉放线菌、肠道病毒、EB病毒、圣路易斯脑炎病毒等［10］。本例患儿血、痰液及BALF标本经常规检测方法仅发现CMV感染，但不足以完全解释其病情，后BALF经高通量测序检测出耶氏肺孢子虫，结合患儿临床表现，诊断耶氏肺孢子虫感染。

       对于高危患者，出现相应临床症状和体征如发热、咳嗽、呼吸困难，影像学改变符合 PJP，有或没有明显原因的血清乳酸脱氢酶升高时，即开始行系统的抗 PJ 治疗。2016 年欧洲白血病抗感染指南［11］推荐一线治疗药物为 TMP/ SMZ，按体重计算药量为 TMP 15～20 mg/（kg·d），SMZ 75～100 mg/（kg·d），分3～4次，疗程3周，口服或静脉给药，对 TMP/SMZ严重不耐受或者治疗失败时可选用二线治疗药物，包括喷他脒、克林霉素+伯氨喹、氨苯砜、阿托伐醌和棘白菌素。但二线药物尚缺乏足够的临床疗效证据，且副反应多，不首选推荐。

       CMV 也是一种常见的机会性感染病原体之一，既往文献报道免疫低下患者发生 PJ 感染时，常合并有 CMV 感染或者再激活［12］。研究表明当CD4+淋巴细胞计数＜200×106/L 时，易感染 PJ，当CD4+淋巴细胞计数＜50×106/L 时，易引起 CMV 感染［13］。有研究者认为使用激素和免疫抑制剂是感染PJ的危险因素之一［14］，而合并CMV感染独立危险因素有女性、合并真菌感染、进行有创机械通气［15］。本例患儿血液及 BALF 中 CMV-DNA 拷贝数均升高，提示存在有CMV感染。

       综上所述，本例患儿系小婴儿，急性起病，病情进展迅速，并发呼吸衰竭及休克表现，血清乳酸脱氢酶和血真菌D-葡聚糖升高，胸部X线及CT表现为双侧对称弥漫性渗出病变，表现为重症肺炎，高度怀疑 PJ 感染可能，因此，我们选择 TMP/SMZ行抗PJ治疗。结合患儿既往诊断噬血细胞综合征，本次发病前仍口服地塞米松治疗中，存在免疫抑制基础，且 CD4+淋巴细胞计数降低，均为PJP 感染高危因素，故更支持 PJ 感染的可能。但本患儿血、BALF 标本中常规检测均未检测出 PJ，而经高通量测序检测证实 PJ阳性，同时血、BALF标本检测出CMV-DNA阳性，考虑合并CMV感染，加用更昔洛韦抗病毒治疗后临床效果明显，提示对危重及有基础疾病患儿应考虑并积极完善病原检查，尽早给予干预。


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     （2020-02-19收稿 2020-07-08修回）

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