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临床儿科杂志 第 37 卷第 4 期 2019 年 4 月 J Clin Pediatr Vol.37 No.4 Apr. 2019
郑 静 肖阳阳 刘利群 李杏芳
中南大学湘雅二医院儿童医学中心（湖南长沙 410011）
（ 本文用于慢性活动性EB病毒感染最新的科普知识，如有侵权，请联系删除 ）
PIK3CD 基因突变已发现与慢性活动性EB病毒感染疾病存在一定关联性。此基因点致病，有概率造成免疫缺陷的病人EB病毒持续复制，病友群也有多例此基因点致病性突变的慢性活动性EB病毒感染的病友，从幼儿至成人跨阶段的存在。
摘要： 目的 了解PI 3 K-δ过度活化综合征的临床特征及致病基因。方法 回顾分析1例PI 3 K-δ过度活化综合征患儿的临床资料。结果 患儿，男，3岁10个月，反复呼吸道感染，肝脾肿大，发育落后。提取患儿及父母外周血DNA，通过全外显子组测序及Sanger验证，证实患儿PIK3CD基因存在错义变异c. 3061 G>A（E1021 K），先证者父母PIK3CD基因均未发现上述变异，为新生变异。该突变使PIK3CD基因发生功能获得性突变，导致编码的p110δ活性增强，PI3K-PIP3-AKT-mTOR信号通路过度激活，诱导细胞分化增殖，致疾病发生，为致病性突变。结论 PI 3 K-δ过度活化综合征为罕见的常染色体显性遗传免疫缺陷病，基因检测可协助诊断。
关键词： PI 3 K-δ过度活化综合征； 全外显子组测序法； 基因突变
PI3K-δ 过度活化综合征（activated PI3K-δsyndrome，APDS）为罕见的常染色体显性遗传免疫缺陷病，以反复呼吸道感染、肝脾淋巴结肿大、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和/或EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）血症为主要临床表现。目前APDS的报道较少，本文回顾分析1例APDS患儿的临床资料，以期为临床医师提供参考。
1、临床资料
患儿，男，3岁10个月。因发现腹部膨隆3年余，咳嗽、喘憋1月余，加重2天收入儿童重症监护室。患儿出生后即发现腹部膨隆，1岁时曾至外院就诊，诊治经过不详。此后患儿多次因“肺炎”住院时发现肝脾肿大。入院前1个月出现咳嗽、咳痰、喘憋、发绀，入院前2天症状加重，以“肝脾肿大原因待查，肺炎”收入中南大学湘雅二医院儿童医学中心。患儿既往因肺部感染多次住院治疗，多次输注丙种球蛋白。出生史及家族史无特殊。入院体格检查：心率134次/min，呼吸33次/min，身高84 cm，头围47 cm，体质量12 kg；患儿不能独走，不会言语，仅能听懂简单指令及用手指物；端坐位，颈部扪及多个肿大淋巴结，咽充血，扁桃体Ⅰ度肿大；吸气三凹征阳性，双肺呼吸音粗糙，闻及细湿性啰音；腹部膨隆，脐部突出，肝右肋缘下7 cm、剑突下6 cm，脾脏Ⅰ线7 cm、Ⅱ线4.5 cm，质软；四肢肌张力略低，病理征、脑膜刺激征阴性。实验室检查：血常规白细胞4.53×109/L，红细胞2.97×1012/L，血红蛋白72 g/L，血小板94×109/L中性粒细胞计数3.29×109/L，淋巴细胞计数1.55×109/L，网织红细胞计数0.172×1012 /L；IgG 8.14 g/L，IgA0.27 g/L，IgM 11.2 g/L，IgE 0.31 g/L；淋巴细胞亚群中T淋巴细胞75%、绝对计数707个/μL，CD4＋淋巴细胞40%、绝对计数385个/μL，CD8＋淋巴细胞33%、绝对计数314个/μL，B淋巴细胞16%、绝对计数314个μ/L，NK细胞8%、绝对计数72个/μL；降钙素0.178 ng/mL；血沉61 mm/h；EB病毒IgM阳性，EBV-DNA拷贝数低于检测下限；血清铁4 μmol/L，铁蛋白22.97 ng/mL；肺泡灌洗液培养白色念珠菌（+）。肺部CT示双肺多发渗出性病变，右侧少量气胸，双侧胸腔少量积液（图1）。腹部CT示肝脾弥漫性增大，腹膜后多发小或稍大淋巴结，少量腹腔积液，双侧睾丸鞘膜腔积液。头颅MR示少许脑白质病变，侧脑室稍扩张，发育迟缓或延迟。血红蛋白电泳、溶血全套、结缔组织全套、G试验、GM试验、血培养、尿培养及骨髓细胞学检查无异常。
患儿因入院时肺部感染重，予亚胺培南 /西司他丁、阿糖腺苷及氟康唑抗感染等治疗，根据患儿临床表现及免疫功能相关检查，怀疑高IgM综合征可能，加用复方磺胺甲噁唑预防卡氏肺囊虫感染。
征得家属知情同意后，采集患儿及其父母的外周血各 2 mL 提取基因组 DNA。首先对先证者进行全外显子组测序，结果显示先证者PIK3CD基因存在c. 3061 G>A（E1021K）点突变，为错义突变。先证者父母PIK3CD基因均未发现上述变异，该变异为新生变异（图2）。结合患儿临床症状及基因检测结果，诊断APDS。出院后随访2个月，发生肺炎3次。
2、讨论
APDS最初于2013年报道[1]，是因PIK3CD基因突变导致的原发性联合免疫缺陷病，为常染色体显性遗传，目前国外共报道48例患者，来自24个家庭，其中29例为c. 3061 G>A（E 1021 K）点突变[1-5]。国内只有15例较大样本数的病例报道以及一些零星报道[6]。APDS以反复呼吸道感染、肝脾淋巴结肿大、CMV和/或EBV血症为主要临床表现，部分患儿有自身免疫现象及淋巴瘤[2, 7]。免疫表型为CD 8+T细胞及CD 4+T细胞数量减少，以幼稚性CD 4 +T细胞减少为主，过渡B细胞及终末分化的效应记忆CD 8 ＋ T 细胞增加。IgM水平升高，IgG及IgA水平正常或降低。目前确诊依靠基因检测。本例患儿具有典型的临床症状，基因检测证实PIK3CD基因c.3061G>A（E1021K）点突变，符合APDS诊断。
PIK3CD基因发生功能获得性（gain of function，GOF）突变可导致编码的 p 110 δ活性增强，PI 3 KPIP3 -AKT-mTOR信号通路过度激活，诱导细胞分化增殖，从而出现肝脾、淋巴结肿大等表现，导致疾病发生[ 1 , 8 ]。APDS的临床及免疫表型具有可变性，病情轻者至成年无症状，重者儿童期即可出现致死性的免疫缺陷。最常见表现为反复呼吸道感染及免疫失调。国外大宗病例报道显示，98%患儿存在反复呼吸道感染，以肺炎、支气管扩张及上呼吸道感染较常见[3]。APDS患者感染病原包括细菌、病毒，少部分有真菌感染。感染的细菌以肺炎链球菌常见，病毒感染常见于疱疹病毒、EBV和CMV等。本例患儿肺泡灌洗液培养提示白色念珠菌生长，但菌量较少。几乎所有APDS患者均存在良性淋巴组织增生（肝脾肿大、淋巴结肿大）[9]，淋巴结肿大常在 1 岁内发生，为持续性或复发性，常局限于感染部位，典型的淋巴组织病理活检为生发中心增多，滤泡高度增生。34 %的APDS患者存在自身免疫现象，以免疫性血细胞减少及自身免疫性疾病较常见，其中免疫性血细胞减少包括Coombs阳性的溶血性贫血和中性粒细胞减少症[3]。本例患儿虽存在贫血，但并非溶血性贫血，考虑可能与长期营养不良有关。自身免疫性疾病以肾小球肾炎、幼年特发性关节炎、甲状腺炎和硬化性胆管炎多见[3]。本例患儿目前暂未发现自身免疫性疾病。20 %~ 30 %患者可出现发育延迟，机制尚不明确，可能与PIK 3活性失调对中枢神经系统的直接影响有关[10]。本例患儿生长发育明显落后，就诊时身高、体质量均小于同年龄同性别儿童生长曲线的第3百分位值[11]，语言及运动均发育落后，头颅MR检查也提示发育延迟。
由于APDS的临床表现变异较大，根据其临床及免疫学特点易误诊为高IgM综合征、X连锁淋巴组织增生综合征以及其他原发性免疫缺陷病。本例患儿于来院就诊时，因其临床症状及免疫学特点考虑高IgM综合征，但血清IgA、IgG及IgE水平均在正常范围内，故高IgM综合征不能确诊。虽然两者具有相似的免疫表型，但发病机制及致病基因不同。高IgM综合征易发生机会感染，如卡氏肺囊虫、弓形虫感染等。高IgM综合征系B细胞晚期发育受阻所致，CD 40 L/CD 40信号转导障碍或B细胞内在缺陷均可导致发病，常见的致病基因包括CD 40 L、CD 40、AID和UNG等[ 12 ]。本例患儿最终通过基因检测排除高IgM综合征。
随着对 PI 3 K-PIP 3 -AKT-mTOR 信号通路的认识，APDS治疗药物主要集中在该信号通路重要分子的生物抑制剂上。现阶段有2种药物，一是雷帕霉素，直接靶向 mTOR，抑制 PI 3 K 通路的下游，是目前已应用于临床的特异性治疗方法之一[2]；二是p 110δ小分子抑制剂，干扰PI3K合成，抑制PI3K通路的上游。除此之外，造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）是一种传统的治疗方案。国外已有HSCT成功的案例报道，但是不能忽视其严重的并发症及较高的死亡率[3]。早期规律输注丙种球蛋白对减少呼吸道感染有一定帮助，但并不能改善患者生长发育延迟。
参考文献：
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(收稿日期：2018 - 09 - 19 )
(本文编辑：蔡虹蔚)
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发表于 2021-6-16 10:36
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