LDEP方案挽救治疗儿童难治性EB病毒相关噬血细胞综合征（上篇） — 张蕊教授

噬血细胞综合征小助手 · 发表于 2021-9-22 13:35

注：以下会议记录是与会场同步同声，因记录问题，可能某些文字解意有别，仅为病友参阅之用，治疗请遵医嘱。谢谢！

来源：国际噬血细胞综合征联盟大会第八次会议

大会主席：胡豫教授、黄晓军教授、王天有教授、王昭教授

主持人：于洁教授

专题讨论：刘立根教授王晶石教授刘四喜教授

讲者： 张蕊教授

于洁教授：

尊敬的大会主席王昭教授，各位嘉宾，各位同行，各位听众，大家好！非常荣幸能够参加这个会议，担任主持，非常感谢在王昭教授的带领和指导下，我们中国噬血联盟的工作，不断的发展，对这个噬血的认识也不断的提高，诊疗水平也在不断的进步。所以，我觉得我们整个噬血联盟为了噬血的患者，真的是做出了很多的工作和努力。接下来，我隆重介绍下一位讲者，是北京儿童医院的张蕊教授，张蕊教授我们都非常熟悉，它是我们北京儿童医院组织细胞疾病的负责人，也在我们多个医师学会担任委员的工作，我知道的，她一直致力于儿童噬血和组织细胞疾病的研究，做出了非常出色的工作，且发表了许多有医学价值的论文，是受到我们这个领域广为有贡献的一位学者，也是一位非常年轻的医学教授。今天她给我们带来的专题讲座内容是关于 LDEP 治疗方案在儿童难治性EB病毒噬血细胞综合征的一个挽救性治疗，下面有请张蕊教授讲座。

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张蕊教授：

各位专家，下午好！首先感谢王昭教授，组织了这么一场关于噬血细胞综合征的学术盛宴，感谢于洁教授对我的介绍。近几年来呢，我们北京儿童医院在王天有书记的带领下，还有在王昭教授的帮助下，我们也在儿童噬血细胞综合征方面做了一点点的工作。那么今天我在这里，和大家分享的是LDEP方案挽救治疗儿童难治性EB病毒相关噬血细胞综合征。

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   首先呢，研究背景，我们知道EB病毒相关噬血是我们亚洲地区最常见的噬血细胞综合征。而且呢，噬血细胞综合征在我们一线治疗，就是94方案和04方案治疗下，仍然有大于30%的病人是治疗效果及反应不好，也就是所谓难治性的病人。

   那么在2016年，王昭教授的团队提出了LDEP方案，也发表了他们的研究结果，这个LDEP方案对于成人难治性EB病毒噬血的有效反应可以达到85.7%，是相当高的。而且这个方案既有效又安全，是一个很好的桥接治疗方案，使得这部分难治性EB病毒噬血细胞综合征患者有机会进行造血干细胞移植。

   那这个方案在儿童中的应有怎么样呢？也就是我们治疗和研究目的。首先呢，关于难治性EB病毒噬血细胞综合征的诊断标准，目前国际上也没有统一的标准，我们沿用的是一篇2016年的文献，我们纳入了2016年1月到2019年3月的26例儿童难治性EB病毒相关噬血.在治疗过程中治疗评估的标准，我们也是按照Marsh在2013年发表的文章。 CR 就是所有的症状、体征、辅助检查完全恢复正常，这种情况下，认为这个病人获得了CR。 PR 指的是所有的症状、体征、辅助检查的恢复大于25%，后面一些PPT会有一些PR的限定。 NR 就是在治疗过程中，病人不能达到PR了，这种界定于NR。

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   PR 还有一些具体指标的限定，比如说可溶性SCD25要下降超过1.5倍；铁蛋白和甘油三酯要下降25%。另外，还有一些中性粒细胞的鉴定，关于谷丙转氨酶的鉴定，还有就是体温降至正常是CR和PR的最起码的要求。

   治疗评估是从LDEP方案开始后计算，那么我们的末次随诊时间是2020年的30日，中位随访时间是118周。其中男性患儿18例，女性患儿8例，中位年龄是3.75岁，最小的患儿是不到1岁，最大的是16岁。在本项治疗研究中，我们除外了肿瘤相关噬血，风湿免疫相关噬血和原发性噬血。一线治疗方案采用的是国际治疗的94或04方案，同时有4例病人使用了芦可替尼。从噬血细胞综合征的诊断到开始LDEP的治疗的中位时间是5周，其中是有40%患儿是在4周之内接受了LDEP的二线治疗。

   我们来看一下治疗的反应，所有的26例患儿能达到 CR 的是5例病人，PR 是11例病人，治疗的总体反应率是 61.5%。 NR 的是10例病人。

   我们的跟踪治疗研究结果还发现这个LDEP方案，不但可以控制噬血，而且可以明显的降低患儿体内EB病毒的载量。其中22例病人有这个EB病毒动态监测结果，14例病人是血清的EB病毒DNA转阴了，其中有9例病人的EB病毒全血和血清全部转阴。

   下面我们再看一下使用LDEP方案治疗中，一些噬血相关指标的变化。我们是把所有的治疗指标与LDEP治疗前相对比的。可以看到患儿的白细胞、中性粒、血小板、血红蛋白在治疗后的2周或4周，都是有明显回升的。谷丙转氨酶在治疗后有明显的下降，包括谷草转氨酶。还有患儿的乳酸脱氢酶在治疗后也有一个明显的下降。肌酐、甘油三值的水平都是有明显下降的。但是大家看，这个fibrinogen水平，在治疗两周反而是下降的，我们分析这个应该是与门冬酰胺酶的使用有关系。

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      再看可溶性SCD25，也是在治疗之后呢，有一个明显的下降。患儿的铁蛋白、白介素10、伽马干扰素、白介素6虽然也是明显的下降，但是没有计算出同义的差异，我们分析可能和样本含量比较少有关系。

   下面我们再看一下病人做移植和不做移植的愈后情况。获得 CR 的病人一共是5例，其中有2例做了造血干细胞移植，有3例因为种种原因，没有做造血干细胞移植。目前这5例病人都是无事件生存。PR 的病人，做移植的一共是8例，其中有5例生存，3例死亡。不做移植的3例，全部死亡。NR 的病人5例移植，2例是生存的，不做移植的5例病人，全部死亡。

   我们再看一下生存曲线，总体的生存率是46.2%，一年的生存率是61.5%，两年的生存率50.0%，还有就是中位的生存时间是30周。我们再看一下影响愈后的因素，我们做了一系列的分析，发现LDEP治疗前的EB病毒DNA的水平是和愈后没有明确的相关性。但是，治疗前后EB病毒DNA全血下降的水平，比如下降超过100倍，这个是和愈后明确相关的。全血EB病毒DNA下降的水平，在移植组没有得到类似明确的结果。

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   我们再看这个可溶性SCD25大于20000，还有这个白介素6大于60pg/ml，白介素6和伽马干扰素的比值大于 1，这些单一分析都是愈后不良的指标。但是在多因素分析中呢，只是发现治疗前后，全血EB病毒DNA100倍的下降，是和愈后相关的。

   我们再看一下，患儿是不是早一点二线方案的治疗，愈后就会比较好一点呢。从我们的分析来看呢，并没有发现明显的统计学差异。再看一下是不是病人的一些指标，可以预测愈后的反应呢。我们分析了这些病人的EB病毒DNA，包括全血和血浆，分析白介素6和10、伽马干扰素的水平。发现可溶性SCD25明显升高的病人，反应是不好的。

   接着我们再看一下治疗相关的副作用，几乎所有的病人都有骨髓抑制，一般是7到10天，治疗有效的病人，骨髓抑制的情况后期是可以恢复的。还有一些病人，出现了胰腺炎，我们一共发现了3例病人合并胰腺炎。其中有一例病人出现治疗无效，死于消化道出血、颅内出血和脑疝。

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还有就是多于四分之三的病人会有凝血障碍，比如纤维蛋白原的下降，但是随着病人的病情缓解，最后也是会恢复的。其中有两例病人治疗没有反应，fibrinogen持续下降，最后合并消化道出血是死亡的。关于这个LDEP治疗噬血细胞综合征的治疗相关的副作用是很难评估的，因为我们的病人在噬血活动期，几乎所有病人都会有骨髓抑制，因为是细胞因子风暴导致的。

那么还有EB病毒感染和EB病毒噬血的病人，我们发现即便不做LDEP的治疗，就只用激素的治疗，或者只上VP16，出现胰腺炎和消化道出血的几率也是相当高的，我们分析可能是EB病毒对胰腺和消化道的侵润有关。另外，我们知道噬血活动期，凝血功能异常是更常见了。

未完待续：

（下篇于国际淋巴会议版块更新）