新生儿小婴儿噬血细胞综合征 5 例并文献复习

论文小助手 · 发表于 2021-10-15 09:26

      杨玉萍江倩男巴成磊

      中国小儿血液与肿瘤杂志 2021 年 6 月第 26 卷第 3 期

   【摘要】目的分析 5 例新生儿小婴儿噬血细胞综合征的诊疗过程，结合文献探讨本病的临床特点、诊断治疗及相关进展。方法回顾分析 2014 年 6 月—2019 年 7 月收治 5 例新生儿小婴儿噬血细胞综合征患儿临床诊治过程，结合文献分析该疾病在新生儿及小婴儿期临床特点、诊断及治疗进展。结果男 2 例，女 3 例，均经过治疗，2 例经基因检测确诊为原发性噬血细胞综合征，出现运动发育迟缓神经系统异常症状，3 例预后良好。结论新生儿小婴儿噬血细胞综合征病情凶险，早期诊断困难，需积极对症治疗改善预后。

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   【关键词】噬血细胞综合征; 新生儿; 小婴儿

   噬血细胞综合征 ( hemophagocytic syndrome，HPS) 是以发热、肝脾大、2 或 3 系外周血细胞减少以及骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象为主的一组临床症候群。病情凶险，早期诊断困难，容易误诊，小婴儿及新生儿少见报道，现对我院自 2014 年1 月—2019 年 7 月期间收治 5 例噬血细胞综合征患儿临床特点进行回顾性分析。

   资料与方法

   1、临床资料

   2014 年 6 月—2019 年 7 月青岛市妇女儿童医院收治小婴儿噬血细胞综合征患儿 5 例。诊断标准参照 HLH-2004［1］。诊断条件为外周血两系或三系血细胞减少，骨髓涂片发现噬血细胞增多，且除外新生儿败血症。发病年龄为 6 天～ 2 个月28 天，男 2 例，女 3 例，其中两例为 36 周同卵双胎早产儿，均无家族史。入院首次血常规检查，所有患儿均血红蛋白及血小板降低，血清铁蛋白含量大于500ng /mL，骨髓象发现噬血细胞增多，HIV、EB 病毒、巨细细胞病毒、血培养检测均阴性，2 例经基因检测确诊为原发性噬血细胞综合征。5 例均经过治疗，其中 2 例运动发育迟缓，其他 3 例生长发育与同龄幼儿无差别。见表 1 和表 2。

   2、治疗经过

   病例 1. 2. 早期抗感染、纠正贫血，使用丙种球蛋白 1g /( kg · d) × 2 天，地塞米松0. 5mg /( kg·d) × 3 天; 病例 3. 4. 按 HLH-2004 方案化疗; 病例 5 丙种球蛋白 500mg /( kg·d) × 4 天，地塞米松 1mg /( kg·d) × 3 天，血小板升高后改为0. 5mg /( kg·d) × 2 天。

   结果

   例 1. 2. 5 生长发育正常; 例 3 确诊 13 个月出现脱髓鞘性脑脊髓病，运动智能减退，见图 1; 例 4 确诊 6 个月出现脑积水，颅内钙化灶形成，见图 2。

   讨论

   噬血细胞综合征( hemophagocytie syndrome，HPS) ，是多脏器高炎症性反应合并良性组织细胞增生、活化伴随噬血细胞现象的一类综合征，其病因发病机制尚不明确［2-4］。HPS 病人以儿童为主，年龄越小，临床表现差异越大，新生儿及小婴儿期发病罕见。美国一项研究表明本病的发病率约为 1. 07 /10 万，男女比例约为 1 ∶ 1［5］，国内无发病率统计，文献临床资料分析男女比例与国外相同。HPS 分原发性和继发性两大类。原发性 HPS 为常染色体隐性遗传，以基因型突变作为基础，PＲF1 编码穿孔素) 是第一个被发现的家族性 HPS 相关基因［6］，随后又发现了许多如 UNC13D、STXBP2，这些可引起淋巴细胞脱颗粒异常。原发性 HPS 发病罕见，70% 发病于 1 岁以内，本文 2 例小婴儿基因检测符合原发性 HPS，化疗期间感染诱发 HPS 复发，其中 1 例出现脱髓鞘性脑脊髓病( 昏迷、惊厥发作) ，病情恢复后智力运动发育倒退，另一例脑积水智力发育落后，均证实原发性HPS 易感染复发，可能迸发神经系统症状。中枢神经系统损害有不同临床表现( 意识障碍、癫痫发作) 和头颅影像学表现( 包括脑损伤萎缩，实质性病变伴低密度或 T2 高信号，钙化，结节状或环状强化实质病变、软脑膜和血管周围强化，以及硬膜下积液)［7］，个案报道中见视神经异常信号，临床表现为追视障碍［8］。小婴儿期( 6 个月) 原发性 HPS 可有明确家族史，文献报道中死亡率高，尽早进行基因检查确定为原发性 HPS，以便决定化疗疗程以及是否有必要进行造血干细胞移植［9］。继发性 HPS 包括感染、肿瘤、自身免疫系统疾病等。目前 EBV 在我国人群感染率超过 95%，EB 病毒感染继发的 HPS( EBV-HPS) 关注较多，可有多脏器功能受累，可因 DIC 和多器官功能衰竭而迅速死亡，异基因造血干细胞移植可有效治疗［10-11］。儿童 HPS 影响预后独立危险因素 EBV 感染，血小板计数＜ 30 × 109 /L，谷丙转氨酶＞ 30U/L［12］，提示病因及支持治疗非常重要。

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   新生儿特别是早产儿，除感染外，受宫内、遗传、母体免疫状态多因素影响，临床表现不典型往往无发热，甚至低热，由于脂质代谢水平低，酶学变化不典型，凝血功能指标差异大给诊断造成很大困难。国外一份回顾性分析，新生儿 HPS 相关的基因是 PＲF1 和UNC13D，在黑人和西班牙裔 PＲF1 占优势可能性更大而 UNC13D 突变在白人患者中更为常见［13］。本文中双胎为单绒毛膜双羊膜囊 36 周早产儿，发病早，骨髓细胞学检查发现嗜血细胞后送检基因外显子检查，未见致病基因型，病原检测阴性，合并血小板低下，弥散性血管内凝血，脏器大量出血，多脏器衰竭风险高，早期确诊后采用激素及丙种球蛋白，同时进行抗感染、保护脏器功能、改善贫血、输血小板、纠正低蛋白血症及低纤维蛋白原血症等对症支持治疗，病情治愈。新生儿对化疗的耐受能力极低，国内报道新生儿期 HPS，特别是继发性 HPS，治疗方案一致，治疗效果与合并症、脏器损害程度有关［14］。

   HPS 具有致命性，而即使经过积极的治疗，有报道死亡率仍然高达 40%［15］。为了能够早期明确诊断，2004 年国际组织细胞协会提出 HLH-2004 诊治方案，满足基因诊断标准或者下列 8 条标准中 5 条者即可以诊断 HPS: ( 1) 发热; ( 2) 脾肿大; ( 3) 血细胞减少( 外周血2 系或3 系减少，血红蛋白＜90 g /L，血小板＜100 ×109 /L，中性粒细胞＜1. 0 ×109 /L; ( 4) 高三酰甘油血症禁食后三酰甘油≥3. 0 mmol /L 和( 或)低纤维蛋白原血症纤维蛋白原≤1. 5 g /L) ; ( 5) 骨髓脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无肿瘤细胞证据;( 6) 自然杀伤细胞( NK 细胞) 活性降低或缺失;( 7) 血清铁蛋白＞ 500ng /mL; ( 8) 可溶性 CD25( IL-2受体) 增高。值得注意的是，成人和儿童 HPS 临床表现有一定相同与不同，特别是新生儿及小婴儿由于脂质代谢，凝血指标变化对应诊断标准也有所不同，但在这些指标中，较为突出的是铁蛋白与 sIL-2Ｒ水平。在儿童 HPS 中，铁蛋白与 sIL-2Ｒ各自数值升高和降低都有一定的意义，血清铁蛋白＞ 10000ng /mL 对于新生儿小婴儿 HPS 的诊断敏感性及特异性均在 90%以上［16-17］。由于年龄增长调控等因素，IL-2 受体检测＞2 倍标准差比最初规定的“＞2400U/mL”更有意义。sIL-2Ｒ在2 岁以上儿童 HPS 中，sIL-2Ｒ＞2400U/mL 有93% ，敏感性高于铁蛋白［18］。

   目前认为无论是原发性还是继发性 HPS，其共同发病机制都是高细胞因子血症，组织细胞、NK 细胞及淋巴细胞 CTLs 相互作用被激活、分泌大量的炎性介质( INF-γ，TNF-α，IL-6) ［19］。NK 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞功能障碍可见于家族性 HPS，也可见于获得性 HPS［20］。目前公认的治疗方案则为HLH-2004 方案［21］，由于神经毒性较高，单独免疫抑制剂( 包括依托泊苷，地塞米松，环孢素，免疫球蛋白，甲氨蝶呤等) 来控制过度炎症反应以及系统衰竭( 肝肾功能及血液系统等) 在临床应用广泛。在儿童患者中特别是小婴儿，考虑到 HPS 严重程度及病程时间，病情相对较轻者可使用短疗程糖皮质激素或者静脉注射用免疫球蛋白( IVIG) 治疗［22］。病例中双胎早产姐妹，及有脊髓灰质炎疫苗接种史婴儿，确诊 HPS 后均采用地塞米松治疗，临床症状好转后减停，疗程短总剂量较小，取得较好的疗效。目前随访至生后 12 个月，发育良好，血常规正常，肝功能持续维持正常。新生儿免疫系统发育尚不完善，易受外界病原体感染，重症感染后临床可表现为发热、体温不升，黄疸、肝脾增大( 出现较晚，轻中度肿大) ，血细胞破坏增多三系或两系降低，与继发性HPS 鉴别困难，需注意病原菌检测。

   随着对 HLH 疾病谱认识，可用的治疗策略不断进步。传统上，糖皮质激素、环孢霉素、细胞毒性药物和造血干细胞移植为主要治疗手段。通过对细胞因子在HPS 病理生理学中的关键作用，可以通过阻断抑制信号通路成为新的生物制剂，如 CD20 单克隆抗体、抗 ILI 单抗、抗 TNF-α 单抗、CD52 拮抗剂、JAK 受体拮抗剂、抗 INF-γ 单抗等毒副作用小，成为新的治疗策略［2，23］。为新生儿小婴儿 HPS 患儿提供崭新前景。

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   ( 收稿日期: 2020-11-16; 修回日期: 2021-01-27)

   ( 本文编辑: 司英健)

听涛观海 · 发表于 2021-10-15 12:02

海若 · 发表于 2021-10-15 12:13

感谢分享！

菜菜子12 · 发表于 2021-10-15 13:43

点赞，感谢分享！

1月宝宝 · 发表于 2021-10-18 17:33