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于仲勋 宋红梅
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院儿童
中华儿科杂志2019年12月第57卷第12期
（ 本文用于儿童自身炎症疾病最新的科普知识，如有侵权，请联系删除 ）
A description of pharmaceutical therapies for monogenic autoinflammatory diseases
Yu Zhongxun, Song Hongmei
Department of Pediatrics, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese
Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China
Corresponding author: Song Hongmei
【摘要】 单基因自身炎症性疾病是一组主要由固有免疫系统异常导致的以炎症指标升高为突出表现的免疫性疾病，此类疾病的治疗是临床工作中的难点之一。本文从细胞因子及炎症通路的角度出发对该类疾病的药物治疗加以介绍。
自身炎症性疾病（autoinflammatory disease，AID）是近20年来逐渐被大家认识的一组特殊的免疫性疾病，隶属于原发性免疫缺陷病。AID主要由固有免疫介导，以炎症反应为最突出表现，可伴有全身多系统受累。其中能明确基因异常或缺陷的统称为单基因AID。单基因AID分为三大类：炎症小体病、非炎症小体病和Ⅰ型干扰素病。不同的基因缺陷会出现相对特异的信号通路或细胞因子水平的异常表达或激活，而这样异常表达的炎症信号通路和细胞因子也提供了治疗此类疾病的切入点。以下将主要围绕白细胞介素（interleukin，IL）1通路、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF⁃α）和核因子κB（nuclear factor⁃kappa B，NF⁃κB）通路以及Ⅰ型干扰素通路对单基因AID的药物治疗作一介绍。
一、炎症小体病的药物治疗
（一）IL⁃1拮抗剂
炎症小体病是一类主要表现为周期性发热、皮疹、浆膜炎等的单基因遗传性疾病，包括家族性地中海热（familialmediterranean fever，FMF）、高 IgD 综合征/甲羟戊酸激酶缺乏 症（hyper IgD syndrome / mevalonate kinase deficiency，HIDS/MKD）、自身炎症及磷脂酶Cγ2（PLCγ2）相关自身抗体缺乏和免疫失调综合征（autoinflammation and PLCγ2⁃associatedantibody deficiency and immune dysregulation，APLAID）以及多种含NLR家族的炎症小体病，最常见者即NLRP3基因突变所致的冷炎素相关周期热综合征（cryopyrin associatedperiodic fever syndrome，CAPS）。炎症小体病均系编码相应的模式识别分子的基因突变后，异常激活、募集并与下游凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis⁃associated speck⁃like proteincontaining CARD，ASC）和 半 胱 氨 酸 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶caspase⁃1结合，组装成相应的炎症小体，不断地促进IL⁃1β的成熟与剪切，导致机体炎症反应持续所致。因此，阻断IL⁃1β可有效减轻炎症小体病患者的异常炎症反应、缓解病情。多项观察性研究和临床试验均证实了IL⁃1拮抗剂的安全性及有效性。目前主要有3种IL⁃1拮抗剂：阿那白滞素、卡纳单抗和利纳西普［1⁃2］。以上3种药物被美国食品药品管理 局（food and drug administration，FDA）批 准 用 于 治 疗CAPS。IL⁃1拮抗剂目前尚未在国内上市。
1、阿那白滞素：阿那白滞素是人重组IL⁃1受体拮抗剂。可与IL⁃1竞争，直接与IL⁃1R1结合从而阻断IL⁃1的活性。对于≥8月龄的CAPS患儿推荐起始剂量为1~2 mg/（kg·d），皮下注射。病情较轻的患儿维持剂量为1~2 mg/（kg·d），病情严重的3~4 mg/（kg·d），最大剂量8 mg/（kg·d）［3］。有研究报道，用药后数小时可观察到临床症状的改善［4］。它可有效缓解CAPS患儿的发热、皮疹及疲劳症状，持续用药可改善严重的神经系统症状，大多数患儿的感音性听力损伤停止进展［5］。多项研究表明，阿那白滞素对控制TRAPS、FMF、HIDS/MKD的临床症状均有明显疗效［6］。最常见的不良反应为注射部位反应，大多数注射部位事件发生在治疗的第1个月内，其他不良反应还包括头痛、关节痛和上呼吸道感染［7］。
2、卡纳单抗：卡纳单抗是人源化抗IL⁃1β单克隆IgG1抗体，可选择性中和 IL⁃1β 并抑制其与 IL⁃1 受体的结合。对于≥2 岁的 CAPS、肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征（TNF receptor⁃associated autoinflammatory syndrome，TRAPS）、FMF、HIDS/MKD 的患儿推荐每 8 周1次，皮下注射。对于体重≥7.5 kg的2~4岁儿童以及体重在7.5~15 kg的4岁以上儿童，起始剂量为4 mg/kg。体重在15~40 kg儿童，推荐起始剂量为2 mg/kg。对于体重>40 kg的儿童，起始剂量为150 mg。维持剂量需根据对治疗的反应决定［8］。有研究报道，用药24 h后可观察到CAPS患儿临床症状的改善，它可改善神经系统症状，但认知损伤仍然存在。感音神经性听力损伤、肾淀粉样变性改善或停止进展［9］。有研究发现TRAPS患儿对卡纳单抗反应迅速，临床缓解中位时间为4 d［10］。卡纳单抗对FMF、HIDS/MKD也有显著疗效［6］，最常见的不良反应为感染，包括上呼吸道感染、胃肠道感染及泌尿系感染。其他不良反应还包括皮疹、腹泻、恶心、鼻咽炎、流行性感冒、支气管炎、头痛、眩晕和关节痛［9］。
3、利纳西普：利纳西普IgG1的Fc段与IL⁃1受体胞外段的融合蛋白，可以与IL⁃1β、IL⁃1α和IL⁃1RA结合，阻断信号传导。对于 17 岁以下的 CAPS 患儿推荐起始剂量为每周4.4 mg/kg（每次最多320 mg），皮下注射。维持剂量为每周2.2 mg/kg（每次最多160 mg）［11］。开始治疗后，发热、皮疹、眼睛发红或疼痛、疲劳、关节痛等症状明显减少，同时可以明显改善神经症状。最常见的不良反应为注射部位反应和上呼吸道感染，其他不良反应还包括体重增加及头痛［12］。
（二）秋水仙碱
由于临床使用历史悠久、经济便宜、方便获取等原因，相比于IL⁃1拮抗剂，治疗FMF的最常用的药物是秋水仙碱。早在 20 世纪 70 年代初，Goldfinger［13］即发表了关于秋水仙碱治疗 FMF 的病例报道。秋水仙碱可显著减少 FMF 的周期性发作频次、预防发作、预防和改善肾脏淀粉样变［14⁃16］，甚至改善动脉硬化等心血管病变［17］。秋水仙碱对 FMF 的治疗作用，依赖于其与微管蛋白的结合，干扰微管动态变化，并阻断下游的ASC聚合，从而抑制Pyrin炎症小体活化并减少IL⁃1的产生［18］。
FMF的治疗目标是完全控制疾病发作及发作间歇期的亚临床炎症状态。一旦被诊断为FMF，应立即开始秋水仙碱治疗［19］。FMF患者宜终身服药，但如果患者连续5年无疾病发作，且炎症指标正常，也可尝试停药。儿童剂量一般为0.5~2.0 mg/d，小剂量起始，可每日1次或分次口服。开始治疗后应定期监测药物疗效及不良反应，其常见的不良反应包括腹痛、腹泻、呕吐等，药物减量或停药后可缓解。国内已有使用秋水仙碱治疗FMF并取得良好疗效的经验［20］。
二、非炎症小体病的药物治疗
非炎症小体病是一组不依赖于炎症小体激活且无干扰素水平明显升高的单基因AID，目前包含15种疾病。该组疾病临床表现多样，致病机制各具特点，但多有TNF⁃α的参与。TNF⁃α是一种炎性细胞因子，可以诱导白细胞活化并向炎症反应区域迁移。表达上受到 NF⁃κB 通路调控。TNF⁃α的受体（TNF receptors，TNFR）有TNFR1和TNFR2两种类型。TNFR1存在于除红细胞以外的所有细胞表面，而TNFR2仅在造血干细胞和内皮细胞中表达。TNF⁃α与其受体结合后可以诱导增加黏附分子的表达，并促进合成IL⁃1、IL⁃6及趋化因子等，还具备抑制调节性T细胞、诱导细胞凋亡以及各种抗病毒和抗肿瘤的作用［21］。目前常用的抗TNF⁃α生物制剂包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗以及戈利木单抗等。依那西普是一种合成蛋白，可以同时结合TNF⁃α和TNFR2发挥抑制作用。而英夫利昔单抗、阿达木单抗以及戈利木单抗都是抗 TNF⁃α 的单克隆 IgG1 抗体，其中英夫利昔单抗为鼠源性，阿达木单抗及戈利木单抗为人源性，三者都可以对游离和结合受体的TNF⁃α发挥抑制作用［22］。以下着重介绍4种疾病的药物治疗。
TRAPS是由编码TNFR1的TNFRSF1A基因变异导致的AID。典型表现为反复发热、皮疹、肢体疼痛、腹痛及眼部症状等。在使用TNF-α拮抗剂治疗TRAPS的临床实践中，仅有
依那西普被证实具有一定改善病情的作用，而英夫利昔单抗甚至可诱导一些患者的复发。因此，目前对TRAPS推荐的首选治疗为抗IL⁃1治疗，仅在其无效的情况下考虑应用依那西
普（每次0.4~1.2 mg/kg，最大25 mg/次，每周2次）［23］。
腺苷脱氨酶2缺陷病（deficiency of adenosine deaminase 2，DADA2）是一种因位于22号染色体的CECR1基因变异导致的单基因AID，多于儿童期发病，典型表现为早发型脑卒中、血管炎、免疫缺陷等。多个病例报道显示，抗TNF⁃α治疗对该疾病具有良好的效果。新近研究显示，腺苷脱氨酶2缺乏使得腺苷大量积累，促进中性粒细胞胞外捕获（neutrophilextracellular traps，NET）的形成，最终诱导巨噬细胞产生大量TNF⁃α，可能是发病的关键机制［24］。抗TNF⁃α治疗可以显著改善反复发热、血管炎，并能一定程度上预防卒中的发生。抗TNF⁃α生物制剂用法如下：（1）依那西普，每次0.8~1.2 mg/kg，最大25 mg/次，每周2次；（2）阿达木单抗，40 mg，每1~2周1次；（3）英夫利昔单抗，4~5 mg/kg，每6周1次；（4）戈利木单抗的儿童推荐剂量不详［25］。临床报道显示停药后会出现病情反复，尚不建议疾病控制后停药［26］。
Blau综合征是一种肉芽肿性自身炎症性疾病，其经典三联征是肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎和皮疹。NOD2基因功能获得性突变后导致NF⁃κB通路激活，进而促进TNF⁃α等细胞
因子的产生。目前TNF⁃α拮抗剂是治疗Blau综合征中应用最多的生物制剂，因其能较好地改善慢性关节炎［27］。然而，Blau综合征的眼部病变可能对TNF⁃α拮抗剂无效［28］，当一种TNF⁃α拮抗剂无效时可考虑换用另一种TNF⁃α拮抗剂，或尝试换用其他类别制剂如IL⁃6拮抗剂或IL⁃1拮抗剂［29］。A20单倍剂量不足（haploinsufficiency of A20，HA20）也与 TNF⁃α/NF⁃κB 通路有关，因 A20 通过泛素化系统参与该通路分子的降解从而抑制信号的过度激活。HA20可以出现类似白塞病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮等表现，部分病例经英夫利昔单抗治疗后可达到病情稳定［30］。
三、Ⅰ型干扰素病的药物治疗
Ⅰ型干扰素病是一类特殊的 AID，其突出特征是Ⅰ型干扰素的过度产生及激活。Ⅰ型干扰素主要包括干扰素α和干扰素β，是机体免疫系统对抗病毒感染的重要细胞因子。自身的核酸分子及其衍生物的正确产生、修饰、转运、降解以及胞内Ⅰ型干扰素信号的恰当传导和正确反馈均至关重要，直接或间接影响上述任何一个环节均有可能导致Ⅰ型干扰素病的产生。Ⅰ型干扰素病临床表现多样，既可出现全身炎症反应伴多脏器受累，亦可表现为单脏器受累如中枢神经系统或皮肤。2017年国际免疫学联合会收录的Ⅰ型干扰素病共有 13种，包括AicardiGoutières 综合征1型至 7 型（AGS 1⁃7），STING 相 关 婴 儿 期 起 病 的 血 管 病（STING⁃associated vasculopathy with onset ininfancy，SAVI）等［31］。随着测序技术的深入发展和致病机制的深入认识，更多的Ⅰ型干扰素病将出现在新的收录名单中，而原有疾病的名称也可能会有所更新，如CANDLE综合征更新为蛋白 酶 体 相 关 自 身 炎 症 综 合 征（proteasome⁃associatedautoinflammatory syndrome，PRAAS）［32］。
Ⅰ型干扰素病的药物治疗手段较为有限。总体而言，糖皮质激素及传统免疫抑制剂对经典的Ⅰ型干扰素病疗效欠佳。现阶段，Ⅰ型干扰素病主流的治疗手段为 Janus 激酶（Janus Kinase，JAK）抑 制 剂 。 JAK 抑 制 剂 通 过 阻 断JAK⁃STAT通路来阻止Ⅰ型干扰素的产生。我国已经上市的JAK抑制剂包括枸橼酸托法替布、磷酸芦可替尼和巴瑞替尼片。上述3种药物在中国获批的适应证均为成人，在儿童1型干扰素病中的应用仅见于少量报道。参照国内外相关文献并结合笔者所在中心的使用经验，托法替布2.5~5.0 mg，2次/d口服对于2~18岁儿童是相对安全的，具体应用时会根据临床疗效和有无不良反应出现酌情增减，但不超过5 mg，2次/d。对于磷酸芦可替尼，其在1型干扰素病中的使用经验亦处于摸索阶段。在儿童肿瘤领域中，磷酸芦可替尼每日剂量≤15 mg/m2，其药物安全性良好［33］。如按体重计算，多数单位以每日0.2~0.5 mg/kg分两次服用为起始量，然后根据临床
缓解程度及药物耐受程度不断加量至一个较合适的剂量维持，每次增加0.1~0.2 mg/kg，药物增量间隔时间暂无定论，但总量通常不超过1.5 mg/（kg·d）［34］。该药的使用较为个体化，临床医师如需使用需综合考虑、因人而异。巴瑞替尼片在我国于2019年7月刚刚获批，故暂无在中国儿童中的使用经验。由于该药主要由肾脏代谢，故使用时需结合体重及肾小球滤过率［35］。JAK 抑制剂的使用过程中需严密监测有无感染，尤其是病毒感染如疱疹病毒、BK病毒、流感病毒等。还需密切监测肝功能，警惕药物性肝损伤。使用磷酸芦可替尼时还需注意有无贫血的出现或加重。
综上，单基因AID是疑难病、罕见病，随着学界对这类疾病的认识及测序技术的蓬勃发展，其确诊率已明显提升。然而，该类疾病是慢性病，许多患儿需要带病生存、终生接受治疗，恰当规范的治疗对改善患儿生活质量至关重要。本文从炎症通路和细胞因子的角度对该类疾病的治疗进行了简单介绍，因篇幅所限，部分治疗手段以及在研药物暂未纳入，如IL⁃6拮抗剂、NLRP3抑制剂、逆转录酶抑制剂、干扰素受体单抗等。希望本文能对单基因AID治疗有一定的参考意义，让AID患儿能够及早治疗、长期获益。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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发表于 2021-11-23 11:40
