4岁小女孩EB病毒相关噬血细胞综合征伴T细胞增生的诊治过程（病6）— 王昭教授

知识小助手 · 发表于 2022-1-24 10:11

      北京友谊医院王昭教授分享儿童EB病毒相关噬血细胞综合征的诊治过程

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      视频如下：



     王昭教授：

   这个是第六个病例，是个小女孩，4岁，使我们医院接诊的病人。

   病程：她是间断发热两个月。她家当时去第一家医院就诊的时候，白细胞有一个明显的下降，血小板有一个下降，血红蛋白基本还算正常吧。转氨酶有明显的升高，胆红素也有增高，铁蛋白25000（铁蛋白一定要稀释，不然大于2000的结果没有意义），纤维蛋白原下降，甘油三酯升高，可溶性SCD25大于44000（超过最高限了），骨髓有噬血现象，EB病毒10的5次方，所以说，肯定是一个噬血细胞综合征了，诊断标准是够了。

   接着，这个医院又给她做了流式，可以看到有异常表型的CD8的T细胞，这个不能理解为一定是淋巴瘤，给大家讲哈，这很可能是一个反应的T细胞，所以，医生如果类似经验不足，常常会认为这是一个淋巴瘤的，把很多EB病毒相关噬血判断成淋巴瘤，这是非常错误的。这家医院的医生，这方面的经验水平还不错，没有怀疑一定是淋巴瘤，但是也没有完全排除是淋巴瘤。在噬血细胞综合征中，常常会出现这个异常表型的CD8T细胞，我告诉大家，这是非常容易出现的正常表现，这个不一定是淋巴瘤的。

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   骨髓的病理提示有EB病毒阳性的T淋巴细胞增生，我告诉大家，这很正常，在这种EB病毒相关噬血细胞综合征当中，常常有EB病毒阳性的T细胞，并不能意味着是淋巴瘤，这个大家一定要记住。当然，我不能说它一定就不是，需要其他检查和临床来判断。

   那么这个病人EB病毒是阳性的，整个噬血细胞综合征的指标也够了。所以，当地这个儿童医院给她诊断的就是EB病毒相关的噬血，EB病毒阳性，淋巴瘤打了个问号。这种情况下，后面的结局会告诉大家，一定不是淋巴瘤的。所以说，很多大夫会考虑怀疑淋巴瘤，但是实际上，最后的结果常常不是淋巴瘤。有人说孩子死掉了，就是个肿瘤啊。错误的，真正的肿瘤反而没有死的那么快。反而是噬血导致的死亡更快。

   不能说死亡的就是肿瘤，活下来的就是一个良性疾病，没有这个说法。所以说真正死亡快的，是噬血造成的死亡。你们看那些真正的肿瘤，肺癌、胃癌，哪有一两个星期或三四个星期就死亡的，基本上没有，怎么也得熬上几个月，反而是噬血细胞综合征可以快速的死亡。所以说，说死亡的就是肿瘤，没死的就是良性疾病，这种观点是非常错误的。很多大夫有这个思想，我经常纠正他们，不能以这种观点思考的。

   这个病人，当地医院给了大家都很熟悉的94方案治疗，结果无效。又给了DEP方案治疗，还是无效。而且孩子消化道开始出血了。接着又给了E-CHOP方案，这个是淋巴瘤的化疗方案，加了培门冬，仍然无效。那大家是不是觉得这个病人很危险了？给了那么多的治疗都无效，消化道还合并出血。所以当地医生就给家长说，你家孩子十有八九活不了。如果你家愿意做异基因造血干细胞移植，我们可以帮你们拼搏一下。而且就算做移植，成功率现阶段也不高。是不是很多儿童家长都是这种情况？我相信有很多都是这样的。

   然后家属呢，不太想做移植，就带着那孩子来到我们医院了。来到我们医院后，我们可以看一下病人的情况：白细胞低的；贫血更加严重了；血小板比原来更低；谷丙谷草、转氨酶都很高；甘油三酯也很高；铁蛋白还可以；SCD25也很高；EB病毒拷贝数是一个明显增高的；EB病毒细胞亚群分选，是在我们医院做的，当地医院没做，可以看到T细胞也有，NK细胞也有，B细胞没有，所以他是一个泛感染，既有T细胞，又有NK细胞，所以肯定愈后不好。

   在家属不太想做移植的情况下，怎么治疗？我们给她一个什么治疗？很神奇的治疗，我们把她的环孢菌素停掉了，把VP16也给停掉了，就用了芦可替尼，同时又把激素减量，接着神奇的事情出现了。病人的体温逐渐逐渐的下来了，这个蓝色指标的体温，逐渐就下来了。然后病人的白细胞也缓慢的恢复，血小板也缓慢的恢复，铁蛋白也下来了。接着一个月以后，EB病毒拷贝数也下降了，EB病毒血浆转阴了，单个核仍然还是阳性的，OK！继续观察！继续治疗！两个月以后，转氨酶降到正常了，EB病毒DNA完全转阴，现在已经随访快3年了。完全康复了！

芦可替尼.png

   所以大家就会问：这么难的一个噬血细胞综合征，怎么就好了呢？医生你是不是有什么神奇的秘方？我告诉你是没有的！这里面就要谈谈，儿童EB病毒相关噬血细胞综合征与成人是不一样的。儿童的EB病毒啊，因为儿童是一个生长发育过程，他的免疫系统并不健全，所以他感染EB病毒以后，他的细胞免疫功能（我说的细胞免疫，体液免疫没有作用，不要谈抗体，儿童都有抗体，就说儿童EB病毒抗体再高，也没有用。主要靠什么：细胞免疫！而儿童细胞免疫是可以检查评估的，如果是正常的或基本正常的，那这种儿童就是有保守治疗的机会，有可能保守治疗好的）。

   就是说，这个阶段的儿童细胞免疫功能还不健全，这个时候，医生该怎么治疗？不仅不能使用VP16, 要停掉。环孢素A 也不能用，因为环孢素A 是抑制T细胞功能，抑制你的抗EB病毒免疫活性了，它可能会控制噬血，同时也抑制了体内对EB病毒的清除。VP16也是如此，激素也有这种副作用。所以，我们慢慢的停掉。

   芦可替尼这个药，可能也有这样一点点的副作用，但是相对很轻。它更多的是控制噬血细胞综合征，所以我们最喜欢用芦可替尼，激素缓慢减量。我们把抑制小孩免疫功能的药物都停掉了。同时，孩子慢慢的恢复，免疫功能逐渐的成长，等它具有对EB病毒的清除能力，就把EB病毒给清除掉了，完全自己就好了。所以这例病人，说明一部分儿童病人，如果我们减少这些细胞毒素药物，他是有机会在体内，把EB病毒自己清除掉的。所以我们要给他一个机会。

   经典案例：

   最经典的病例，是武汉一个小姑娘。这个小姑娘当时找到我的时候，大概是6岁左右，当时已经复发过一次还是两次了，但是家长特别舍不得给这个孩子做移植，孩子父母问我能不能保守治疗，我说我尽力帮你们参考。然后，我把所有治疗都停掉，就给予观察。大概她到一到两年时间，EB病毒才转阴，差不多两年才完全转阴。现在是上初中了，我记着是上初中了，非常的好！我有几次去武汉讲课，她听说我去了，专门去看我。

   所以说，我们很早就有这方面的理念了，就是说对一部分儿童EB病毒相关噬血细胞综合征，给他机会，他可能不用做移植，自己就能好的。干嘛非要去做移植呢。所以说，那个小姑娘是很成功的，她还会画画，给我送过一幅画。现在已经康复七、八年了。  当时家长不愿意移植，我们评估也不用移植，就观察，她的EB病毒非常缓慢的减少，持续长期的存在，还是很有危险的。但是我给家长说，你不用着急，有的EB病毒会去的很快，就像病例6，几个月就转阴了。还有的病人，可能花个一两年才能转阴，但是只要他不发病，就观察，就等待。这个和普通的慢活EB是不一样的，慢活EB他有一个特点，时好时坏，总是有临床症状，这种病人不好，如果你EB病毒持续有，但是没有任何临床症状，或者就是没有EB病毒临床症状，这种病人观察等待，这种病人，特别是儿童病人，他有可能自己就好了，EB病毒慢慢就去掉了。所以，这个过程，可以可快可慢。在我们的监控之下，我们是有把握的。

   所以，大家记住了，不是所有的儿童EB病毒感染 T和NK细胞的，都需要去做移植。怎么去甄别，就需要做更多的检查和评估。到医生那检查评估，才能判断是否能保守治疗。但是，也不是每个儿童病人都是能保守治疗成功的。我们也见过这样的病人，我们觉得可以保守治疗看看，但是在观察当中，疾病反复了，病情进展了。这种病人，常常就需要做造血干细胞移植了。

   所以，这里面也是两可，不是说我们都可以做保守治疗的，都不用做移植了，这个肯定是错误的观点。所以，需不需要做移植，是我检查后说了算，不是你的感觉，或父母的意愿，这个没有意义。当我给你谈移植的时候，你听住了，就一定要做移植了，或者很可能需要做移植了。这个时候你不做移植，死亡的风险就极高了。因为大家都知道，不是你任何时间点，都可以做移植的。在儿童疾病稳定期的时候，去做移植，成功率更高！当疾病进展期去做移植，那叫强行移植，成功率就非常的低！所以，我们做移植的时候，我们一般会和家属交流，当我们团队医生给你说做移植的时候，我们是有很多经验和教训的。那一般是需要做移植的，那个时候你就不要期望出现奇迹了。不能说没有，只是说概率就非常的低了。

   所以，大家在跟医生交流的时候，更多的时候要听从医生的意见。但也有确实找不到供者，家里确实经济困难，我们也不放弃，还有些办法可以补救，但是总体来说，这种情况下的病人，活下来的概率并不是很高！但是也有极其少数的奇迹发生的。有些病人我都认为活下来的概率太低了，可能需要做移植了，家属就是怎么都不想做移植，结果还真出现奇迹了，真的活下来了。但是，这种撞大运的事情啊，大家不要去做，因为这种就是1%或3%，非常低的概率，几乎很难出现，如果这种病人大量出现重复，我肯定不会让他做移植。所以，如果我给你们谈移植的时候，这个病人不做移植，90%以上会死掉。这是一个很重要的情况。

   所以，对于这种儿童EB病毒相关噬血细胞综合征的病人，有的时候，我们可以给芦可替尼联合一些其他的治疗，仔细评估这个病情，有可能表现为一个良性的过程。所以，从我们这个病例可以看到，怀疑淋巴瘤，完全是不可能的。淋巴瘤能自己好？恶性肿瘤能自己好？不可能的！所以，很多EB病毒相关的噬血，在很多医院，很多医生愿意把它诊断为淋巴瘤，因为什么呢？诊断成恶性肿瘤了，给家长，给自己都有交代，肿瘤死亡很正常，这是一个非常可怕的思想。噬血细胞综合征本身就会死亡，他不需要肿瘤。而且它死亡时间比肿瘤更快。

   所以，对早期精准的判断病情，合理的处理，是我们挽救疾病病人生命的关键所在。这就谈到了，有些检查不可少了，疾病的监测就非常的关键了。不能说我们做一次检查，就知道你永远的病情了，不是这样的，要随诊。所以对危重的这些病人，我们会怎么处理呢？一般这样的儿童病人，病人家长也愿意保守治疗。我就建议保守治疗，就给予治疗。如果病情稳定出院，但是，你不要离开北京，至少要在我这里观察两个月。两个月以后，如果病情还非常的稳定，那你可以回老家，定期给我们汇报，定期来北京做检查评估。只要这个儿童病情不在反复，我觉得就可以保守下去。也可能这个时间是一年，可能两年，也可能更长的时间。也可能你运气更好，三个月、四个月EB病毒就转阴了，持续转阴了。那我告诉你，没事了，万事大吉。

   只要EB病毒不转阴，它就有复发的风险。就是说，即使你孩子观察半年了，你说我孩子非常的好。但是我一查，EB病毒高次方拷贝数，在我眼里，仍然有复发的风险，你还得评估，还得随诊。所以你不要给别人比，别人儿童看两个月就没事了，为什么我们家还要让我来复查呢？病人是不一样的，不要互相比。EB病毒相关细胞综合征个体差异相当的大。

     总结：

   总体归纳总结下，对于儿童EB病毒相关细胞综合征，不能以严重程度来判断是否去做相关移植，即使在ICU抢救了，即使插了管了，如果是感染B细胞的病人，有可能得到完全的治愈。当然，要排除原发性噬血，原发基因缺陷的问题。

   第二个呢，不是所有感染T、NK细胞，泛感染EB病毒相关噬血细胞综合征，都需要去移植。有部分儿童可能通过保守治疗，达到完全的治愈。所以，儿童EB病毒相关噬血，不是需要都要积极的去做移植，这个是不对的！但是，当有经验的医生，给你判断要做移植的时候，你就要慎重考虑了。这个时候，很可能还是一个移植的好机会，你往后拖，有可能错误的错失了这个良机。可能后期再做移植，效果也不太好了，成功率也下降了。

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   医生的监测，反复的实验室检查是我们判断是否做保守治疗的重要依据。如果当地医院不能监测，也可以回家，做一些常规监测。但定期一定要回到有资质，有能力做相关检查的医院去评估病情，那么，才能叫安全。因为，我们一旦评估病情进展了，可能噬血细胞综合征还没有复发，但我们可能要早期干预了。

   这个干预，不一定是做移植，是我们积极的治疗。能不能把病情打回去，然后维持在一个稳定状态，这就是你定期回来做评估的重要指标和意义。也就是说，我们不要等到复发，因为你一旦复发了，那很可能我么就选择移植了，这个时候就没有机会再保守治疗了。如果是一个早期的复发，或者还没有开始复发的时候，有些指标已经不好了，给些治疗，控制住以后，还可以回到继续观察的阶段，这样的病人也是不少的，最后也获得了一个完全治愈。

   所以说，最终就一句话：病人要听从有经验医生的建议，因为EB病毒相关噬血疾病，不是一个常见病。不是每个医生都对它有很丰富的临床经验。我所有的经验，实话给大家说，给各位家长和病友说的，都来源于死亡。这种EB病毒相关疾病的病人，少说在我手里也死了几百个病人了。所以，当我给你说要积极治疗的时候，你千万不要在犹豫，我不说100%正确，但是我可以说99%的精准。

   这个疾病是一个很重的疾病，也牵扯到很多儿童及家长的心。今天有些家长也让我尽力，我们肯定是尽力，但是这个疾病毕竟是一个高死亡率的疾病。那么，早期的精准诊断，精准判断病情，有些病人病情是可以完全治愈的。那今天就说这么多吧，下次再和大家分享吧。

   噬血细胞综合征之家病友会主持人：

   好的，非常感谢王昭教授的精彩分享！

三师弟 · 发表于 2022-1-24 10:48

我小孩也是确诊EB嗜血，在picu住了一个星期，后来也确诊EB颅内感染，后来也一直没有使用激素，化疗，用阿昔洛韦好了，现在也过了半年了，一直不放心，想问下，细胞免疫系统怎么检查，或者说怎么确定他具备抵御EB病毒能力或者清除体内EB病毒能力

矮油大叔kevin · 发表于 2022-1-24 11:34

三师弟发表于 2022-1-24 10:48
我小孩也是确诊EB嗜血，在picu住了一个星期，后来也确诊EB颅内感染，后来也一直没有使用激素，化疗，用阿昔 ...

详细的淋巴细胞亚群分析，细胞因子检测，nk细胞、胞毒t细胞功能活性检测，抗体补体等也可以看看，免疫系统是一个复杂而动态的体系，阶段性和个体性差异很大。

矮油大叔kevin · 发表于 2022-1-24 11:48

Eb病毒感染导致淋巴细胞增殖性疾病，不论临床表现还是化验、影像检查结果很容易和几个eb病毒相关淋巴瘤混淆，当然有时淋巴瘤也伴随eb、巨细胞、疱疹6B、疱疹1/2等疱疹病毒等活化、潜伏感染的情况，因此准确甄别诊断，是后续治疗的关键。而盲目大剂量化疗和强力免疫抑制剂很多时候非但没有治疗效果，反而会诱发加剧病毒感染的问题，进一步复杂化和严重化。要以个体差异和精准检测为基础，适当的药物科学控制病毒的导致免疫偏离和临床症状，而不过度损伤免疫系统，为自身免疫系统尤其t细胞发挥病毒抗性创造条件，争取时间，是用药的基础和关键。一些激酶和炎性细胞因子抑制剂单抗等新型药物的作用，会越来越多在临床发挥作用，未来我们更希望看到一些免疫系统和细胞功能诱导激活的，低不良反应激动剂药物能面世，为治疗提供更多更全面的支持和选择。