儿童 EB 病毒相关噬血细胞综合征的临床及影像学表现

论文小助手

       鲁霞 杨旭 阚英 杨吉刚* ( 首都医科大学附属北京友谊医院核医学科 北京 100050)

     【关键词】 噬血细胞综合征 EB 病毒 儿童 影像学表现 正电子发射断层显像

     （ 本文用于噬血细胞综合征最新的科普知识，如有侵权，请联系删除 ）


       噬血细胞综合征( hemophagocytic syndrome，HPS) ，又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症( hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH) ，是一组免疫系统不受控制地激活，引起的全身过度炎症反应的临床综合征［1］，成人及儿童均可发生。按发病原因可分为原发性 HLH( primary HLH，pHLH) 及继发性 HIH( secondary HLH，sHLH) ，前者由某些原发基因突变引起，后者由感染、恶性肿瘤或自身免疫性疾病等引起。儿童中，EB 病毒( Epstein － Barr Virus，EBV) 感染相关的 HLH ( EBV －HLH) 最为常见。并且，pHLH 及淋巴瘤相关 HLH 等也可合并 EBV 感染［2］。EBV － HLH 是一种罕见病，发病急、进展快且病死率高。主要表现为长期发热，常合并多系统受累表现: 如血细胞减少、肝脾淋巴结肿大、肝功能异常、呼吸系统症状、神经系统症状及皮疹等。EBV－ HLH 治疗成功的关键在于及时有效地控制机体的高炎症状态，此外还应评估全身脏器，进行对症及支持治疗，以及鉴别其他可能的原发性及继发性病因，进行对因治疗。影像学检查在 EBV － HLH 的诊断、评估及病因鉴别中起着重要作用［3］。但目前对于儿童 EBV －HLH 的影像学表现的报道少，并且缺乏相关的文献综述。因此，为了提升临床及影像科医师对该病的认识，本文就儿童 EBV － HLH 的临床及影像学表现进行综述。


      1、 EBV － HLH 概述

      1． 1 发病率 EBV 感染在亚洲国家中非常常见［4］。感染后可无症状，或出现传染性单核细胞增多症、慢性活动性 EB 病毒感染、淋巴组织增殖性疾病或淋巴瘤等疾病，严重时可并发 HLH［5 － 6］。EBV － HLH 的发病率缺少大样本的研究，而 HLH 的发病率约为 1 /80 万每年。EBV － HLH 约占 HLH 患儿的 40% ，并且预后较差，3 年生存率约 80%［4］。


      1． 2 发病机制 EBV － HLH 的发病机制至今仍未明确，可能与其他类型 HLH 具有共同的发生过程: 多种因素导致自然杀伤( natural killer cell，NK) 细胞、细胞毒性T 细胞( cytotoxic T cell，CTL) 与巨噬细胞相互激活、持续活化及大量增殖，分泌大量细胞因子产生“炎症因子风暴”，激活的巨噬细胞吞噬多种血细胞产生噬血现象，同时增殖的淋巴细胞及组织细胞浸润多个靶器官，继而出现多器官的损伤甚至衰竭［1］。EBV 一般首先感染 B细胞，也可通过直接感染 CD8 + T 细胞及 NK 细胞等，使其功能发生改变，导致不能清除病原体感染的 B 细胞，使 T 淋巴细胞在抗原持续刺激下过度活化及增殖，从而进入上述过程引发 EBV － HLH［7］。此外，某些原发基因缺陷 时 ( 如 PＲF1、UNC13D、STX11、STXBP2、ＲAB27A、
LYST、AP3B1 等) ，由于穿孔素介导的细胞毒作用缺陷，也可使 NK 细胞及 CTL 清除靶细胞能力下降，进而可因感染 EBV 而诱发 HLH［1］。另外，SH2D1A、ITK、CD27、CD70 等原发基因缺陷的患儿，感 染 EBV 更 易 诱 发HLH［1，8］。SH2D1A 基因突变可抑制信号淋巴细胞激活分子相关蛋白( SAP，一种下调激活信号的蛋白) ，使 T淋巴细胞明显活化，从而引发 HLH［9］。


       1． 3 诊断 EBV － HLH 的诊断需要同时满足以下 3 个条件:

       ( 1) 满足 2004 年国际组织细胞协会提出的 HLH诊断标准［10］。符合以下 8 条指标中 5 条:

       ①长期发热;②脾大; ③两系以上血细胞减少; ④高甘油三酯血症和( 或) 低纤维蛋白原血症; ⑤在骨髓、肝脏、脾脏或淋巴结等受累组织中发现噬血现象; ⑥血清铁蛋白升高; ⑦NK细胞活性减低或缺如; ⑧可溶性白细胞介素 2 受体( soluble interleukin 2 receptor，IL － 2Ｒ / sCD25) 升高。

      ( 2) 存在 EBV 感染的证据，具体可参考全国儿童 EB 病毒感染协作组于 2016 年提出的诊断标准［11］。包括: ①血清学抗体检测提示 EBV 急性感染或慢性活动性感染; ②受累组织或外周血中 EBV － DNA 升高; ③通过多种分子生物学方法检测血清、受累组织中 EBV 阳性，如 EBV 编码的小 ＲNA 原位杂交阳性( EBEＲ + ) 等。

       ( 3) 除外其他可合并 EBV 感染的继发性病因: 如淋巴瘤及幼年特发性关节炎等［11］。


      1． 4 治疗 EBV － HLH 危及生命，诊断后应立即启动治疗。但在进行淋巴瘤及白血病等评估( 骨髓、淋巴结、其他受累组织活检) 之前，应尽量避免使用激素及化疗药物，以免干扰病理学及影像学诊断［1］。治疗的关键在于及时控制机体的炎症状态。一线治疗方法主要为免疫化疗，目前国内广泛使用的是国际组织细胞协会提出的 HLH － 94 方案，包括地塞米松及依托泊苷［1］。HLH－ 04 方案在此基础上增加了环孢素的早期使用，但目前尚无证据证明该方案能显著改善患者的预后［12］。若中枢神经系统受累则需鞘内注射甲氨喋呤及地塞米松。若诱导治疗无效，应尽早进行挽救治疗。B 细胞靶向的单克隆抗体 － 利妥昔单抗，可改善 EBV － HLH 患者的预后［13 － 14］。芦可替尼是一种 Janus 激酶抑制剂，可抑制γ 干扰素等多种细胞因子的信号传递，可能对 EBV －HLH 有效［15］。

       首都医科大学附属北京友谊医院王昭医师团队提出的 L － DEP 方案由培门冬酶联合多柔比星、依托泊苷及甲泼尼松构成，在国内得到广泛的推荐，研究显示对 EBV － HLH 治疗有着良好疗效［16］。在此基础上，应同时进行对症及支持治疗，如抗感染、输注丙种球蛋白及血浆置换等。抗病毒药物如阿昔洛韦等，需与免疫制剂联合应用，单独应用尚无明显证据支持有效［7］。然而，对于原发基因异常及难治性、复发性 EBV － HLH，应及早进行造血干细胞移植［12，15］。


       2 、EBV － HLH 的临床及影像学表现作为一种全身系统性疾病，EBV － HLH 可累及全身各个器官及系统，主要包括中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、腹部脏器( 如肝、脾、肾) 、造血系统( 骨髓) 、淋巴结及皮肤等。常合并多系统受累，当出现不同系统受累时，临床表现及影像表现各不相同。

       2． 1 中枢神经系统 EBV － HLH 患儿中，中枢神经系统受累发生率约 56%［17］。当出现时，提示预后较差，应及早进行评估及治疗［12，17］。中枢神经系统受累定义为具有神经系统相应的临床表现、脑脊液改变和( 或) 影像学表现。常见临床表现有: 癫痫、易怒、嗜睡、昏迷、肌无力、肌张力减退、瘫痪及意识丧失等。脑脊液改变包括: 白细胞和( 或) 蛋白升高。影像学检查约 50% 患儿有异常表现［17］。病变以脑实质异常密度/信号病灶及脑萎缩最常见，还可表现为脑室扩张、脑积水、脑水肿、颅内出血、钙化、坏死及硬膜下积液等［17 － 21］。病灶多分布于灰白质交界处，且多为双侧，可分布于整个神经系统，包括大脑、小脑、脑干、脊髓，以及白质、灰质核团等。病变脑组织病理活检可表现为: 淋巴细胞及组织细胞浸润、噬 血 现 象、EBEＲ +等［21］。CT 上主要表现为低密度病灶，且对钙化灶及出血灶的检出更为敏感。MＲI 上主要表现为斑片状 T2WI及 FLAIＲ 高信号病灶。增强扫描时，由于血脑屏障破坏，病灶可呈弥漫性、局灶性或环形强化。还可出现弥漫性的软脑膜强化及血管周围强化。病灶扩散受限程度不一，早期可能由于细胞毒性水肿等原因可以呈现DWI 高信号及 ADC 低信号，晚期由于液化坏死，则不再出现弥散受限［21］。在磁共振波谱分析上，不同时期病灶具有不同的表现［22］。急性期可出现小乳酸峰及谷氨酰胺和谷氨酸复合物峰的升高; 随着持续的组织破坏，出现胆碱峰升高及 NAA 峰降低; 晚期由于脑软化，所有代谢物均显著减少。以上表现具有非特异性，还需与脑脓肿、脑炎、胶质瘤等多种神经系统疾病进一步鉴别［22］。

       2． 2 呼吸系统 约 43% 的 EBV － HLH 患儿有呼吸系统受累［23］。常见临床表现有咳嗽、咯痰及呼吸困难等，重症者可出现呼吸衰竭。主要原因是病原体感染，包括病毒感染及继发的细菌或真菌感染等，少数也可由 EBV感染相关淋巴瘤样肉芽肿或淋巴瘤累及肺所致［24 － 25］。病理活检噬血现象少见［26］。典型的影像学表现为双肺浸润性改变( 多为间质性肺炎) 及胸腔积液，还可表现为肺结节、肺不张、肺实变、肺气囊及纵膈淋巴结增大等［27 － 28］。部分重症感染者可出现肺纤维化，表现为网格状、蜂窝状改变伴间质积［29］。呼吸系统受累可能提示预后不良，故应注意对病变进行评估，并给予处理［28，30］。

       2． 3 心血管系统 近年来，有病例报道 EBV － HLH 合并心血管系统受累，表现为: 冠状动脉瘤、心肌炎、心包炎及心包积液等［31 － 32］。相关临床表现缺乏特异性，包括发热、水肿及呼吸困难等，严重者可发生呼吸心搏骤停。儿童冠状动脉瘤是一种少见病，常继发于川崎病，少数可发生于慢性活动性 EBV 感染。在 EBV － HLH 患儿中，心血管系统的受累可能与 EBV 感染的 CD8 + T 细胞直接浸润有关，或与 EBV 感染介导的全身免疫损伤有关［31 － 33］。对于 EBV － HLH 患儿，尤其早期 EBV 载量高时，及时行心脏及冠脉的评估非常重要［32］。辅助检查可发现心肌损伤标志物升高、心电图异常等。影像学检查可发现心脏增大、心包积液及单发或多发冠状动脉瘤等。超声心动图( UCG) 可发现较大的冠脉动脉瘤，而冠脉造影可发现更小的冠脉改变［31］。部分研究发现患儿应用 HLH 方案治疗后，心肌炎、心包积液及冠状动脉瘤消失［33］。但也有研究者发现，冠状动脉瘤可能成为后遗症［31 － 32］。EBV － HLH 患儿的冠状动脉瘤是否可逆，仍需要长期的随访观察。

       2． 4 腹部 腹部器官受累在儿童 EBV － HLH 中非常常见，其中约 88% 出现肝大，约 64% 出现脾大，还可合并腹腔积液及淋巴结增大等［2］。实验室检查常发现多种肝功能指标的异常，如胆红素升高、凝血功能障碍( 凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长、纤维蛋白原升高、D － 二聚体升高) 、白蛋白降低、转氨酶升高( 丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶) 及甘油三酯升高等。临床可表现为黄疸、出血以及腹痛、恶心、厌食、乏力等非特异性症状。出血可发生于多部位，如皮肤、消化道、肺、鼻、颅内及泌尿 系 统 等［23］。部分 EBV －HLH 患儿以急性肝损伤为主要表现［34］。受累肝脏、脾脏活检可发现 T 淋巴细胞浸润、噬血现象及 EBEＲ +等［34 － 36］。腹部影像学检查可表现为: 肝脾弥漫性增大、多发淋巴结增大、胆囊壁增厚及腹水等［28］。若表现为多发淋巴结肿大，或发现肝、脾、骨髓中局灶性异常病灶，需注意与淋巴瘤鉴别［36 － 37］。MＲ 对局灶性异常病灶的检出较 CT 敏感［3］。肾脏损伤在 EBV － HLH 中少见［38 － 39］。主要表现为急性肾损伤、肾小球肾炎及肾病综合征等。其中急性肾损伤最为常见，多发生于危重患者［40］。实验室检查可发现: 肌酐升高、肾小球滤过率下降、少尿、血尿及蛋白尿等。肾脏穿刺活检的出血风险大，且对于明确诊断的获益不大，仅在病因不明确且临床提示肾脏受累时进行，因此临床价值较为有限［39］。肾损伤的发生可能与急性肾小管坏死、灌注不足、微循环栓塞及肾小球病变等有关。受累肾组织活检可发现 T 细胞及巨噬细胞的浸润［41 － 42］。对于肾脏受累的影像学报道较少，主要表现为肾脏体积增大。

       2． 5 造血系统 骨髓造血系统的受累在 HLH 患者中非常常见，是 HLH 的诊断标准之一，主要表现为两系及以上血细胞减少( 包括白细胞、红细胞及血小板) ［1］。骨髓活检可发现造血细胞减少、淋巴细胞浸润及噬血现象，EBV － HLH 患 者 还 可 见 EBV 感 染 的 证 据 ( 如EBEＲ + ) ［43］。EBV 感染可进展为 EBV 相关淋巴组织增殖性疾病及淋巴瘤等，骨髓穿刺活检对 HLH 病因的鉴别具有重要意义。关于 HLH 累及骨髓的影像学表现的报道少。文献报道骨坏死在激素治疗的 HLH 患者中并不少见，可伴随骨痛。1 例 HLH 患者在激素治疗仅 11 d
后，骨穿提示大范围骨坏死，CT、MＲ 随访发现病变范围逐渐扩大，推测骨坏死的出现可能不仅与激素使用有关，也与疾病本身有关［44］。HLH 患儿必要时应进行 CT/MＲ 检查评估骨坏死等并发症，以及时调整治疗方案。

       2． 6 淋巴结 淋巴结肿大在 EBV － HLH 中较常见，约发生于 15% ～ 50% 的患儿［2，23］。可累及全身任何部位淋巴结，如颈部、纵隔、腋窝、腹部( 肝门区、脾门区、腹膜后、肠系膜区) 及腹股沟区等。受累淋巴结活检可发现噬血现象及 EBV 感染的表现( 如 EBEＲ + ) 等，是 EBV －HLH 诊断的支持条件之一，同时可协助鉴别淋巴瘤等恶性疾病。影像学检查是发现淋巴结肿大的主要方法。超声检查可探查浅表淋巴结并指导穿刺活检，深部淋巴结的发现需要 CT、MＲ、PET /CT 等检查。

       2． 7 皮肤 EBV － HLH 的皮肤表现并不少见，中国一项研究显示约 13% 患儿出现皮疹，表现为一过性充血性皮疹、红斑或风团样皮疹，约 30% 出现皮肤出血表现，如瘀点、瘀斑等［23］。前者可能由于全身系统性炎症所致［12］。后者由于血小板减低及凝血功能异常所致，可合并其他部位的出血情况。HLH 的皮肤改变为非特异性改变，活检噬血现象少见，但有助于与 T 细胞淋巴瘤等鉴别［45］。

       2． 8 18F － FDG PET /CT 的表现 18F － FDG PET /CT 作为一种全身性检查，将功能显像与解剖定位融合，广泛应用于肿瘤性疾病尤其是淋巴瘤的诊断与疗效监测、不明原因发热及某些自身免疫性疾病中。对于 EBV 阳性的 HLH，PET /CT 目前主要用于病因诊断，并且可根据高代谢发现一些 CT 或超声容易遗漏的淋巴结，协助确定穿刺活检的最佳部位，从而排除淋巴瘤等疾病，指导进一步治疗。EBV － HLH 的 PET /CT 表现主要包括:肝、脾增大并弥漫性 FDG 代谢增高，骨髓弥漫性 FDG 代谢增高，淋巴结增大并代谢增高等［46］。分析其原因可能是由于免疫系统过度活跃及 T 淋巴细胞和巨噬细胞的增殖所致，反映了体内的高炎症状态［47 － 48］。当出现肝、脾、骨髓局灶性 FDG 代谢增高时，提示可能进展至淋巴瘤。但有报道 EBV － HLH 可出现上述类似淋巴瘤的表现。1 例 15 岁患儿，18F － FDG PET /CT 检查除了发现肝脾肿大并代谢增高外，还发现肝、脾及骨髓的多发局灶性 FDG 代谢增高以及多发淋巴结肿大并 FDG 代谢增高，提示可能为淋巴瘤相关 HLH，但最后脾切除证实为 EBV － HLH［36］。该病例的肝脾病灶在增强 CT 上呈等或稍低密度影，骨髓病灶在 CT 上 未 见 异 常，说 明PET /CT 对病灶的检出率较 CT 高。此外，PET /CT 参数还可能预测 HLH 患者的预后，既往回顾性研究发现，脾/纵膈比、骨髓 SUV 值、脾 SUV 值、骨髓/肝比及脾/肝比等可能与患者预后有关［47］。而关于 PET /CT 在儿童EBV － HLH 的表现及预后价值，尚缺乏相关的报道，有待进一步研究。


       3 、总结

       EBV － HLH 是一种全身炎症性疾病，其特征是免疫细胞的过度激活及炎症风暴的产生。可以累及身体的各个器官及系统，包括神经系统、呼吸系统、腹部脏器( 如肝、脾、肾) 、造血系统( 骨髓) 、淋巴结及皮肤等。影像学检查( 包括超声、CT、MＲ、18F － FDG PET /CT 等) 对EBV － HLH 的诊断、病因鉴别、累及范围及病情评估有着重要作用，并且能进一步指导治疗方案。PET /CT 作为一种全身功能性检查，具有特殊的优势。HLH 进展迅速，可危及生命，及时进行全面的影像学评估，并调整治疗方案，对 EBV － HLH 患儿是十分有必要的。

听涛观海

DRELR

2021年EB病毒相关噬血细胞综合征发病率高吗？