澳洲小病友UNC13D原发性噬血移植后，嵌合率下降与二次移植的提问 —— 王昭教授

知识小助手 · 发表于 2022-6-6 09:40

   此位澳洲小病友在澳洲移植后，出现嵌合率下降，导致噬血细胞综合征再次复发，已准备二次移植，故把相关疑惑向王昭教授提问解惑。

   病友病例：

   患⼉，⼥，4个⽉⼤的时候（2020年11⽉）在澳洲因发烧，三系减少⼊院，⼊院澳洲某医院后肝脾肿⼤，完善各种检查后诊断为原发性HLH （家族性，UNC13D基因）。予激素治疗以及⼀次化疗后缓解出院。

   2021年4⽉份9个⽉⼤的时候进⾏了异基因全相合移植（12/12），4⽉13⽇回输，移植后⽆排异。每个⽉输⼀次IVIG(丙球）。⾎象稳定。

   嵌合度：

   2021年5⽉11号，Day30 嵌合度 99.90%

   2021年6⽉15号，Day60 嵌合度 99.16%

   2021年7⽉16号，Day90 嵌合度 76.05%（此时因cmv巨细胞病毒感染发烧⼊院，cmv感染眼睛，医⽣怀疑嵌合度下降与cmv感染有关，建议等cmv下降到稳定后再测嵌合度）

   2021年9⽉16号，嵌合度 19.09% （此⽇cmv病毒⾸次转阴，在此之前多次建议医⽣提前查嵌合度但被拒绝，说意义不⼤）
之后开始调整环孢素，逐渐减量环孢素, 直⾄完全停药后再测。

   2021年11⽉11⽇，环孢素已停，嵌合度虽然全⾎升⾼⾄34.38% 但是Myeloid fraction 其实是降低的19.92%，于是决定⼆次回输⼲细胞。

   12⽉15⽇回输⼲细胞

   12⽉28⽇之后反复发烧，每次发烧3-5天，⾎象正常，⽆感染征象，HLH指标正常，每次发烧上⼀次stress dose steriod （⼤剂量激素）后体温恢复正常之后出院。出院后约⼀周⼜发烧。（当时医⽣说怀疑是免疫系统因为⼆次回输造成混乱）

   由于反复发烧，主治决定提前测嵌合度（本来计划⼆次回输6周后才测），2022年1⽉11号测嵌合度16.59%，医⽣说国际会议上讨论说有案例⼆次回输后6个⽉，嵌合度才涨起来，决定再过2-3个⽉再测。

   2⽉份再次发烧时怀疑cvc line 管⼦⾥⾯感染，于2⽉9⽇拔除cvc line。

   3⽉7号开始低烧，精神可，5天后发烧达39度，⼊院，检查后诊断卡肺 + HLH复发，予⼤剂量激素治疗HLH，未需上化疗。4⽉11⽇出院。
⽬前⾎象恢复正常。激素逐渐减量中。

   计划2022年6⽉中下旬⼆次移植，供者也是⾮亲缘全相合。

   病例提问：

   此小病友病例让很多老病友充满疑惑，是什么原因导致澳洲的移植科医生对噬血细胞综合征移植后嵌合度下降的判断不同？该小病友如果在国内，可能在嵌合度下降，调整用药无效后，医生就二次回输，以尽量避免造成二次移植。

   请王昭教授对这个UNC13D原发性噬血细胞综合征小病友，第一次移植后的关键点给予医学观点分析？比如这个澳洲小病友在国内，就嵌合度的重要时间点，医生会如何处理？还有就是后期的二次移植中，要注意哪些关键环节和问题？请王昭教授分析和解惑。

   视频如下：

   王昭教授：

   这种原发性噬血细胞综合征，到目前为止，像他这种UNC13D基因点，复杂杂合突变，是爸爸携带一个，妈妈携带一个，同时遗传给小孩，那小孩就得了原发性噬血细胞综合征了。

   这种UNVC13D的病例，在临床上很常见。而且他的发病年龄是4个月就发病了。所以，异基因造血干细胞移植一定是一个重要的治疗选项。从某种程度来说，是唯一治愈的办法。所以，我觉得选择做异基因移植是没有错误的。

   那么，国外在做异基因造血干细胞移植的时候，预处理方案，什么是预处理方案，就是移植前的化疗和放疗方案，然后再把供者的细胞植入进去。这种移植前的预处理，国内和国际上是有一定的差别的。国际上有一个药物，叫CD52单抗，这个药物既可以控制噬血，也对移植的预处理是很重要的。这个药物的使用的尺度更加的容易。而且呢，前期移植的预处理剂量，就是放、化疗剂量会有所减小，这是它的优势。缺点是什么呢？缺点是这种方案预处理以后，很多病人移植完是一个混合嵌合状态。也就是供者和受者的细胞混在一起的状态。

   目前国内的移植基本上是一个清髓的移植，放化疗的剂量比国外更大一点。而且一般的原则上呢，不太允许混合嵌合状态的出现。所以说，中国的医生在嵌合率下降以后，会第一时间调整治疗方案，给予减免免疫制剂，或者更早的开始回输供者的淋巴细胞或干细胞，把这个嵌合率拉回来。

      那么，国际上也有相关的报道，他们移植预处理后的混合嵌合率非常的高。然后呢，有一部分儿童即使混合嵌合率活下来以后，噬血细胞综合征也没有复发，一般情况也是非常的稳定。所以他们有点观点认为，这种混合嵌合状态，哪怕受者只有很少的供者细胞在体内残存，也不发病的。

      但是这个儿童呢，明显的可以看到已经复发了。说明嵌合率下降引起了噬血的复发。这个儿童选择二次移植是非常必要的了。

澳洲原发性噬血细胞综合征.png

      关于移植过程中混合嵌合状态是不是要更加积极处理呢？在我们中国这边的医生来说，答案是肯定的。因为移植的目的是供者的细胞要在体内长期生存，来取代原来患者的骨髓系统，这是我们移植的一个根本，要不然就没植入进去嘛。所以我们处理起来，会更加的积极一点。

      当然啦，澳洲医生的这个做法呢，我不知道他出于什么目的和目标。首先从噬血的移植在国际上报道来说，他们对混合嵌合状态不是那么惊慌。第二个就是有部分的报道，儿童即使是混合嵌合状态，也不发病，时间也很长，也不需要二次移植，可能跟这方面是有一些关系的。但是总体来说，在中国的混合嵌合状态，会更加积极的注意。而且，我们非常积极去监测这种混合状态，就像我们科里很关注的。原因是什么呢？原因是噬血细胞综合征与白血病和其他类型疾病是不一样的。噬血更容易发生植入的失败，或者更多发生植入的混合嵌合状态。而且最终会导致供者细胞被排掉，相当于就是移植失败，就是白做了。所以，我们无论是原发性噬血，还是EB病毒相关噬血，移植本质的目的就是换一个免疫系统。原发性噬血是有基因缺陷，换一个正常的没有缺陷的系统进去。EB病毒相关噬血是由于你体内无法排除EB病毒，不能清除掉EB病毒。EB病毒主要是靠免疫功能，医生就给你换一个免疫系统，清除掉EB病毒。所以，这两种常见的噬血相关移植，我们都会很注重嵌合率的监测，而且第一时间给予处理。一般嵌合率低于50%了，我们认为拉回来的可能性就比较小了，或者说就是难度非常的大了。所以，我们一般是不允许这个嵌合率掉下来的。

   嵌合率有两个监测，一个是外周血里面的CD3细胞比例的混合嵌合状态，有多少是供者，有多少是病人的。还有一个是骨髓里面干细胞的混合嵌合状态。  一般我们要求是供者的占绝对的优势。实际临床上，如果供者的细胞嵌合度低于95%了，我们都要警惕了。90%以上，其实处理起来都比较容易。但是如果再往下跌，到了60%-70%就比较危险了。如果供者细胞的嵌合度低于50%，一般这种被排掉的风险就很高了。

   那么，澳洲这个大夫这么处理，我不能去推测他的原因和目的。我不知道是不是有些原因，因为大家都知道，澳洲和英国是一样的，他们是属于国家的医疗体制。所以说，他们对费用控制等各方面，也许和我们是不一样的，我不太了澳洲医生具体是怎么想的哈。总体来说，我们科内监测骨髓嵌合度的次数要比澳洲大夫要高的多，而且更加积极。实际上大家都知道，移植的本质是换个免疫系统，那供者细胞要占绝对优势才叫换个免疫系统。如果没有占住优势，怎么叫换个免疫系统呢。但是呢，国际上对于儿童EB病毒相关细胞综合征，可以允许混合嵌合状态的存在。这种存在呢，实际上还是有一定意义的。至于刚才提问里面的个例，说移植以后，供者细胞六个月以后还会再长起来，这只是一些个例的报道而异，在常规的情况下，是涨不起来的，是不可能涨起来了的。涨起来就叫意外，没涨起来属于正常。所以，这个澳洲大夫拿一个个例来解释这个现象，我觉得是不合理的。好吧，我就说这么多吧。看看，大家有没有什么提问？就这个问题可以再提问。

   噬血细胞综合征之家病友会主持人：

   王主任，她家这个二次移植，她想问下王主任有什么建议没有？

   王昭教授：

   二次移植其实没有什么建议。就是说噬血细胞综合征的移植，出现混合嵌合状态，或者被排掉的几率，要比白血病等要高。这与疾病的特点有关系。所以，对于噬血移植的嵌合监测，是非常的密切的。就是和白血病不一样，白血病真正的病人，包括淋巴瘤，他们做移植被排掉的风险是非常小的。噬血植入的失败率要高于其他类型疾病。所以说，对于这个第二次移植，我个人认为问题不是特别的大，关键还是要监测嵌合率的问题。

   因为这个儿童已经做过一次移植，失败了。给那边澳洲大夫打几个英文字母，他就知道，DSA！要他查DSA，他要懂就懂，他不懂也没办法了。大写的D-S-A。我简单的解释下什么叫DSA，一般的我们细胞的排掉不排掉，主要靠细胞免疫，T细胞。但是，体液免疫也是参与其中的，反复的输注，或者移植失败，要考虑到体液免疫的问题，对排斥的问题。所以，体液免疫叫DSA。给澳洲大夫说一下，注意下DSA情况就行了。

王昭教授5.25.png

   噬血细胞综合征之家病友会主持人：

   谢谢王主任！我看看这个问题有没有追加提问，暂时没有病友追加提问。

    王昭教授：

   因为这个问题在国内，一般中国大夫做噬血细胞综合征的移植，都是非常关注这个嵌合问题的。处理起来，远远的要比澳洲大夫，或者西方大夫要积极。而且我们预处理的方案也不太一样，我们有的他们没有，所以说，针对处理嵌合度的问题，理论上在中国应该不会出现这种情况的发生的。理论上是不应该有的。


   噬血细胞综合征之家病友会主持人：

   澳洲的小病友的妈妈很着急，所以让我代问问王主任。再次感谢王主任！