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选自中华检验医学杂志, 2016,39(10)
病历摘要
患者男，19岁，青海人，主因"反复发热10月余，伴畏寒、寒战"入院治疗，体温波动于38～40 ℃之间，患者10个月前开始出现发热，于当地县医院抗炎治疗后好转(具体不详)，7个月前再次发热，当地医院仍给予抗炎并好转，5个月前再度无规律发热，转入当地省人民医院住院治疗。
入院检查：脾脏增大甲乙线12 cm，甲丙线14 cm。查血常规：WBC 2.51×109/L，HGB 70 g/L，PLT 63×109/L；生化：ALT 133 U/L，AST 103 U/L，TG 1.41 mmol/L，LDH 1 093 U/L；铁蛋白：1 069 μg/L；纤维蛋白原：1.547 g/L。腹部CT示脾大，腹膜后未见肿大淋巴结；骨髓细胞学检查发现粒系轻度左移，片尾易见网状细胞吞噬血小板；EBV、CMV等抗体均为阴性，ANA 1∶320，ENA弱阳性。
诊疗经过：因满足发热、脾肿大肝损伤、外周血两系以上血细胞降低、铁蛋白≥ 500 ng/ml、骨髓有噬血现象及出现低纤维蛋白原血症等，诊为噬血细胞综合征，给予甲强龙5 d(具体剂量不详)、强的松维持并逐渐减量等治疗后患者病情好转，体温、外周血三系及肝功能恢复正常，但脾脏未见缩小，随后强的松减量至10 mg/d时再次出现发热，查全血细胞进行性减少，最低WBC 0.78×109/L，HGB 46 g/L，PLT 31×109/L，转氨酶、乳酸脱氢酶升高，铁蛋白>1 500 μg/L，再次入当地人民医院住院治疗，给予依托泊苷100 mg每周两次(共5次)＋强的松60 mg/d支持治疗后病情好转，体温正常，复查WBC 2.57×109/L，HGB 77 g/L，PLT 79×109/L，转氨酶下降，脾脏略有缩小。
出院3 d后再次出现发热，此时强的松60 mg/d维持，但全血细胞再次进行性减少，转氨酶、乳酸脱氢酶升高，铁蛋白仍>1 500 μg/L，给予环孢菌素加糖皮质激素治疗后病情再次好转，体温正常，外周血三系恢复至正常低限，转氨酶正常后又出院。
出院后强的松50 mg/d、环孢霉素200 mg/d维持，1周后再次出现发热，体温37.5～38.0 ℃，均于凌晨4～5时出现，无畏寒、寒战，遂转入首都医科大学附属北京友谊医院。
患者自述近几个月以来体重下降约8 kg，食欲睡眠不佳，查脾脏肋下4横指，血常规WBC 2.7×109/L，HGB 81 g/L，PLT 106×109/L，谷丙及谷草转氨酶、乳酸脱氢酶正常，TG 1.02 mmol/L，Fbg 3.82 g/L，铁蛋白863 μg/L，NK细胞活性：7.4%，sCD25：2 907 U/ml，诊断为噬血细胞综合征的同时行进一步检查，PET/CT：中央及外周骨髓代谢活性弥漫性增高，SUVmax 3.5，肝脾肿大并脾脏代谢活性略增高，SUVmax 3.3，考虑继发性增生改变；ANA、ENA、ANCA均正常；血培养、痰培养、G试验、Gm试验、结核抗体均阴性。
复查骨穿：提示骨髓增生明显活跃，M∶E＝1.98∶1，粒细胞系统增生明显活跃，中幼粒比例增高(9%)，易见中性粒细胞胞浆颗粒明显增粗；红系增生活跃，晚红比例增高(19%)，各阶段细胞形态无明显异常；巨核系统增生活跃，涂片(4.5 cm2)可见巨核40个，幼巨核2个，颗粒巨核21个，产板巨核12个，裸核5个；可见组织细胞、巨噬细胞增多，噬血细胞片中易见巨噬细胞吞噬异常胞体现象(，)，并易见该类胞体大量分布于细胞外。骨髓形态学结论提示涂片中较易见巨噬细胞，巨噬细胞中含有大量L－D小体(，)。
图1
涂片可见吞噬细胞吞噬杆状核粒细胞(×1 000)
图2
涂片可见吞噬细胞吞噬幼红细胞及血小板(×1 000)
图3
骨髓涂片可见大量L－D小体聚集(×1 000)
图4
骨髓涂片大量L－D小体散在(×1 000) 杜氏利曼原虫抗体检查：阳性。 临床诊断：黑热病，获得性噬血细胞综合征。
病例讨论
临床上符合骨髓穿刺要求的患者，若其骨髓涂片中发现噬血现象，且满足：(1)发热；(2)脾肿大；(3)外周血两系以上血细胞降低；(4)铁蛋白≥500 ng/ml；(5)高三酰甘油血症和低纤维蛋白原血症；(6)NK细胞活性降低；(7)sCD25明显升高，等其中的4条以上可诊断为噬血细胞综合征，但我们需要考虑这种噬血现象是否源于包括肿瘤、药物、寄生虫感染等原发病继发而来，尤其当骨髓出现噬血的患者不满足上述4条及以上时，更应考虑继发噬血的可能。本例黑热病患者前期在外院骨髓穿刺后并未发现病原体，却因满足发热、脾肿大肝损伤、外周血两系以上血细胞降低、铁蛋白≥500 ng/ml、骨髓有噬血现象及出现低纤维蛋白原血症等，诊为噬血细胞综合征，但采取针对性治疗后，效果不佳，且患者曾接受抗炎治疗，具体用药不详，故不除外药物引发噬血的可能。
此外，包括结核、脾亢、恶组、多发性骨髓瘤等在内的很多疾病，其病患症状与体征与黑热病有交叉，且实验室骨髓涂片检查均可出现噬血现象，容易混淆，所以临床诊断与鉴别诊断的过程中，找到关键病原体至关重要。
黑热病是由杜氏利什曼原虫引起的慢性地方性传染病，是我国五大寄生虫病之一，该病在临床上相对罕见，比较容易漏诊或误诊，目前在我国新疆、甘肃和四川等地区较为多见，占全国新发病人数90%以上[]。黑热病的诊断通常要对患者的骨髓、脾或淋巴结进行穿刺，找到利什曼原虫才能确诊，这些穿刺部位当中，脾脏易出血，并非穿刺首选，而淋巴结通常待肿大改变时才可能引起重视，骨髓恰恰是个相对容易取材的部位，具可操作性及检出率较高的特点，但不少疾病的确诊需要随病程进展，反复穿刺才可能有阳性发现，本篇所介绍病患前后多次骨髓穿刺，最后于我院血液科及血液室骨穿涂片中找到一定比例巨噬细胞，且巨噬细胞含大量L－D小体，才明确诊断为黑热病。
本病四季均可发病，儿童和青年为主要发病人群，男性患病率高于女性，该病是全球最被忽视的传染病之一[,]。病原利什曼原虫的生活史分为前鞭毛体和无鞭毛体两期。它们在传播中的分布方式如下：宿主(无鞭毛体)到白蛉胃部(前鞭毛体)再到人的吞噬细胞(无鞭毛体)，即通过白蛉传播，患者和病犬均可作为传染源，虫体进入人体后除小部分杜利体被中性粒细胞吞噬杀灭，其余大部分经吞噬细胞进入细胞内繁殖，造成细胞破溃，随后虫体又被其他吞噬细胞吞噬，导致机体单核巨噬细胞系大量增生，病患可出现持续发热、肝脾及淋巴结增大和骨髓侵蚀性损害[]。
鉴别诊断
实验室在通过骨髓涂片诊断黑热病的过程中，应注意利杜体(Leishman－Donovan body)与组织胞浆菌病、马尔尼菲青霉菌病进行鉴别，根据文献[]报道，此三种病原菌的病原学特点如下：
1．利什曼原虫：
属原虫，2. 9～4. 0 μm，圆形或卵圆形胞体内可见清晰的紫红色动基体。病原学培养7～10 d可见前鞭毛体。PAS法染色胞膜不着色或着色不明显，胞浆内容物为红色，较胞膜深而明显。
2．组织胞浆菌：
属真菌，3～5 μm，一端稍圆，一端稍尖，部分区域形似荚膜，芽孢繁殖，可见出芽现象，形成单个窄颈芽孢。25 ℃培养，2～3周可见表面有棘突孢子。PAS法染色胞壁红色且清楚，胞浆不着色。
3．马尔尼菲青霉菌：
属真菌，分裂繁殖，腊肠型细胞和横隔是其特征。2～8 μm，长圆形或腊肠型。25 ℃培养2～3 d可见青霉菌类的分枝及孢子链，PAS染色胞壁红色且清楚，胞浆不着色。
本例患者为男性青年，与文献报道相符，且临床主要表现为：(1)不规则反复发热，体温最高可达40 ℃以上；(2)脾大肝损伤；(3)血常规三系减少；(4)短时间内体重下降明显；(5)合并噬血时，按常规原发噬血细胞综合征(HPS)治疗，效果不佳。通过骨髓穿刺找到病原体后明确诊断黑热病，治疗应首选五价葡萄糖锑钠[]，无效或缺乏锑剂药物时可选用两性霉素B等，且后者对组织胞浆菌和马尔尼菲青霉菌均有效。经正规治疗绝大部分黑热病患者均可治愈，本例病患同时合并获得性噬血细胞综合征，虽不能明确是否由药物或是寄生虫导致，但患者经两性霉素B与葡萄糖酸锑钠治疗后，体温恢复正常、脾脏明显缩小，复查外周血三系回至正常范围、铁蛋白正常、NK细胞活性21.2%、sCD25347 U/ml、骨髓中未见L－D小体及噬血现象。嘱定期复查，一年后无复发即可视为治愈。
来源 中华检验医学杂志, 2016,39(10) 如有侵权，请联系删除
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发表于 2019-1-10 17:10
