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谈谈我所知道的艾曲波帕 | 血小板之家
本文 转自血小板之家 作者： tmrq1288
谈谈我所知道的艾曲波帕
我是个退休了的科研单位研究员，今年七十多了，平时还是十分忙碌。以往几度偶尔因同病相怜跨进过ITP家园网站，很为孟桐妃女士多年一贯献身公益的爱心及年轻病友热爱生命生活，奋力与疾病抗争的精神所感动。恰好最近空了一点，在认真浏览了网站上几篇有关艾曲波帕的留言后，感到这方面相关信息还比较杂散漏缺，一些病友对该药的认识恐怕也有一定的局限。我是个确诊治疗ITP十数年的老患者了，并且说来与此药还真有点缘分。我本人07年就参加过葛兰素公司艾曲波帕全球第二、三期人体临床试验（六周与六个月）；近二年又二度自费前往印度自助游购买该药；并已服用此药一年半左右了，所以应该还是有些发言权的。这里尽力回忆介绍一些自己了解的情况，以供有兴趣的病友参考学习。
Eltrombopag (艾曲波帕）是国际药业巨头英国葛兰素史克公司研发生产的一种主要用于ITP患者血小板减少症的药物。这种药在美国与中国的销售商品名字为PROMACTA，但该药在欧洲，澳大利亚，印度等国家市场销售商品名注册为REVOLADE，香港市场中文名叫利复凝。该药由葛兰素史克公司在世界各地的相关工厂生产，质量应该是一致的。这个药至今从未在印度生产与仿制过。据上海有关医生说该药早几年就完成了在中国的必要临床试验，正在排队等候药监局的审查批准，预计2017年可以在国内批准上市销售。美国药监局（FDA）早在2008年11月就作为罕见难治疾病的“孤儿药”（orphan drug)优先提前批准上市，目前已获全球100多个国家批准。中国我觉得因为以往药监局的官僚体制与腐败作风（该局前局长郑**贪污被枪毙，多个审批药物的高官被查，外国新药的审批油水多得很，大家知道前二年葛兰素公司就因为在华贿赂丑闻被揭露罚了巨款）总之国内有关部门并没有认真体谅广大病友被病痛折磨的苦楚，所以该药虽然在国外临床应用六、七年了，再过五年到2021年专利期也要过了，但在中国国内目前仍是个未被批准承认的“假药”，只能靠患者自己从国外代购。我们ITP患者都知道自己这个病成因较复杂，医疗界目前对此的研究并不深入，现在主流学界还是认为是患者免疫系统出了问题，所以治疗的首选方案是采用激素来调节抑制。但仍然有不少病人服用激素后并没有产生多少疗效。所以艾曲波帕的发明者另辟蹊径，走的是另一条不同的治疗技术路线，即通过刺激提高患者骨髓的血小板产生，来提高患者血小板数量，改善患者的生存风险。从上市五、六年来，各方面的评价还是不错的。美国FDA连续又批准了该药其他数种新用途如丙肝，ITP小儿....。2015年3月葛兰素公司与瑞士制药巨头诺华公司进行资产置换后，该药产权现已归属诺华公司所有。
葛兰素的小白鼠
葛兰素史克公司2007年在全球进行了该药送审上市前最重要的第二、三期人体临床试验（分别为期六周与六个月），在全球挑选了若干国家十几家医院作为试验点，全球共有一百多位ITP试验者参与其中。上海瑞金医院也是试点之一。瑞金医院血液科的实力国内众所周知，这个科拥有三位院士：学术带头人王振义院士因高效治愈一种白血病而扬名海内外，并获得全国科学大会的特等奖。他的学生：一个是陈竺院士，前卫生部部长；另一个是陈的夫人陈赛娟院士，都是血液病研究中的姣姣者。当然遗憾的是他们专攻的是血液病中的白血病，不是ITP。我本人2007年正在上海瑞金医院该科门诊治疗ITP，当时因二个月的激素疗法无效而被推荐参加到这个新药试验小组。当时共有五、六个ITP病人，都是其他疗法试过无效的，年龄在三、四十岁至六十多，我算大的了。课题负责的是位美国进修回来的研究型医生，十分认真负责。我们每周都要去一次医院，除了测体温血压，血常规，肝功等化验，眼科例行检查外，医生还每周根据每个人的具体情况调整艾曲波帕药量，试验一共进行了六个月。当时试验是采用计算机双盲方法进行的，即三分之二的试验者服用的是艾曲波帕，另外三分之一是服用无效的安慰剂，作为对照组用。从当时直至今日，不管参试医生也好，病人也好，都仍不知道自己吃的究竟是真药还是假药。试验结束后，所有试验者才可以都服用真正的艾曲波帕。我在整个试验阶段血小板数一直在二万五左右徘徊，因为以往各种疗法如激素，中医方剂对我板数都不敏感，六个月试验结束后服用了一个月最大剂量75mg的艾曲波帕，血小板数还是变化不大，所以当时我判断该药对自己作用不大，考虑到此药对肝、眼的潜在副作用，加上我那时一直没有出血症状，工作又很忙，于是决定退出该试验项目。退出停药二周后血小板一度上升至3.5万，以后逐步降至二万，半年后降为1.2万，稍后又回升到2万左右。现在基本可以推断当时半年中自己服用的是安慰剂了，并且此后开始服用该药对自己还是有效的，只是一个多月后才显示出来，可惜根据葛兰素公司的规定，那时再也不能重新回去继续参加用药了。此后虽然我还保持定期血常规检查，但不再服用与ITP有关的任何药物。血小板数则逐年稳步下降，2011年到1万以下，2012年2月最低为6千。但当时除了身上有时出现出血点、紫癜外，并没有发现影响生活工作的其他症状。09年我到西藏旅游前为1.2万，回来1.6万。此后我还参加过40多天的新疆南北自助游，陕甘宁、云贵湘桂自助游，一个多月的由广西出境经越南，柬埔寨，泰国，老挝至云南返回的背包自助游，一切都累并快乐着，并没有明显影响过自己板数，这些年完全退休后我也随旅行社到过欧洲、澳大利亚、新西兰，美国等，所以我从来没有把自己当成真正的病人，更不把ITP当一回事。但2012年一次我因结肠炎便血，医院因我板低不能做肠镜诊断而不给我开药治疗 ，这样又开始考虑ITP的治疗问题了。经过一番调研发现国外都把脾切作为ITP的二线疗法。后经医生推荐采用在上海中山医院接受脾脏部分栓塞的放射介入治疗。手术切口很小基本不出血，通过导管将脾脏血管的三分之一的分支堵塞，造成这部分脾脏的自行萎缩， 如果术后血小板有改善，就可进一步全部堵塞脾脏血管，达到切脾的类似作用；如果无效，也不致一下让脾脏全军覆没（确实我近年体检B超显示脾脏基本又重新恢复原状了）。结果术前9千，术后没升，反成6千并速降至最低4-5千，一个月后恢复到1万。这样又一条治疗途径走不通了。以后达那䂳也短期服用证明无效。2014年中至2015初半年中我三次板数都是6千。 很巧一次偶遇当年在瑞金参试的病友，得知其他几位坚持下来的女病友近况还不错。参试时她们多数体弱无力，由爱人陪同到医院，有的以往严重时还住院输板，现在葛兰素公司承诺免费提供该药直至此药在中国上市为止。至今服药都已八、九年了，今天她们已成为世界上服用艾曲波帕时间最长的ITP患者了，有几个达到10万以上，不再出现出血症状，有的可以降低用药至维持量。也没有什么明显副作用，该药表现比较平稳。
我退出试验后还是不断关心着该药在国外医疗界的动态，包括美国FDA的各种后续评价。但该药上市销售后，售价十分昂贵。如目前加拿大白求恩药房网购的价格为：25mgx28. $3489 (23731RMB); 50mgx28 $5959 (40527元），一月药费竟达数万，让普通中国患者望而怯步。此外该药是刺激骨髓的，用时升上去了，停药可以一直跌破自己原来的板数，这点我参试时已体会到了。所以基本上要求患者终生服用，考虑到经济上的如山重负与长期服用的可能副作用，这个决心一般患者还是很难下的。所以一段时间我不再幻想画饼充饥了。可是近年一次我无意在网上浏览时看到一条葛兰素公司的销售信息报道：考虑到印度国内患者的经济承受能力，葛兰素公司决定以优惠价格在印度地区出售艾曲波帕。我个人觉得其中除了公司的表面宣传原因外，占领印度药品市场以及担心印度迅猛发展的仿制药能力也是重要因素。网上也出现国内网购，50mg 每月7-8千的信息。此时我考虑到自己已年过七十，体衰症状日益明显，因板低不能拔牙，不能做肠镜胃镜；外伤且不论，手术、内出血都可能随时引起生命危险，这样全家商议后，决定还是自费购药治疗为宜，何况2017年该药国内就要上市，届时仿制药也会出来，价格可能会降低下来，说不定政府领导发一下善心，以后还能进社保，这样想想慢慢就不再忧心重重了。那时我想过网购，但国内网上诈骗丛生的乱象使我担心花了钱却耽误身体。这时一个亲戚对我说：你为什么不自己去印度买药呢？一语惊醒梦中人！是啊，我八十年代曾经在美国大学里做过二、三年的访问学者；学术访问、旅游到过世界三十多个国家，我为什么不能自己来次印度自助游呢？即使买不到药，在这个神奇文明古国走一遭也是值了的。
2015、2016年二度印度自助购药游
印度其实对我来说并不陌生，我1999年曾经访问过印度，在孟买参加二个国际会议，不过只有几天的印象而已。现在出国如果有钱的话，当然可以全权委托旅行社为你量身定制，一路由翻译陪同，什么也不用担忧。但我们选择的是自助游，所以一切都靠自己动手。当然今非昔比，借助于网络，今天的自助游还是十分方便的。听说我要去印度买药，上海相识的驴友马上就聚集过来，第一次有自助游伙伴十人，第二次为八人。行前大家分工准备：阅读有关介绍印度的书籍资料，网上查询国内去印度背包客的各种旅行攻略，然后制定印度旅游计划与日程图。
印度没有春夏秋冬，只有雨季与旱季，所以适宜的旅游时间只是每年的10月至来年的3月。第一件必办的事是拿中国护照去印度使馆办签证。最简单的方式是找一家旅行社为你代办，五百元不到，四、五天就拿到了。去年印度开通了网上电子签证的自助办理，只要380元。旅游签证一般有效期45天。然后就可以上网到“去哪里”，“携程” 寻找便宜机票。上海到新德里乘东航、印航直航才五个多小时，往返票价五千多；如果要廉价机票，需要在香港、吉隆坡等地转机，时间要二十多个小时，但往返票价只要二至三千元。我们分别坐过亚航与香港的航班，觉得还是香港的国泰、港龙为好，餐饮免费，行李限量合适。另外印度没有高速公路，性价比最高的可靠交通工具就是火车。国人对印度火车可能印象不佳，但对世界各地的背包客来说，印度的火车是安全、快速、廉价、舒服的，尤其方便的是你可以在国内通过电脑将印度旅游时要乘坐的各次列车及铺位全部买好搞定，大大提高了出游的效率。
我们二次都是在春节以后二、三月份出发的。第一次为期半个月，第二次更是增加到四十多天，从南到北，遍览十几个各具特色的印度城市以及数十处名胜古迹。
印度一般来说，总体发展比中国要落后二十年左右。社会贫富悬殊，城市面貌脏乱，公共设施落伍，但印度毕竟是世界四大古老文明发源地，历史悠久，古迹遍地；老百姓热情友善，乐观通达，追求精神信仰远过于金钱物质。因为人人都有信仰，不管是印度教、伊斯兰教、锡克教.......所以虽然游客常常遇到乞丐小偷及黄牛贩子的纠缠，但也无非是要你去买东西或者多要你几个钱，极少有恶语相骂，更不说争打斗毆。印度软件、影视业很发达，但印度城乡都看不到盗版光碟，商店内更不见假药假货，因为印度人深信做这样缺德坏事下辈子是要遭报应的。所以我们在印度民间行走东西南北几十天，一点不觉得安全比国内差。
印度实行的是公立医院全民免费医疗，一起去的中国旅友拉肚子去医院看病也不要钱。但不管公立民办医院都只管看病，不卖药。患者买药都要去药店。所以印度城里药店很多，但规模都不大。药品以印度国产药、仿制药为主，价格也较便宜，钱少买几片都可以，各种药包括抗菌素几乎都不要处方，管理不严。我们一下飞机，在新德里火车站附近的背包客聚集地放下行装，我就注意到那里的几家药店，但店主联系后，没有发现任何购买艾曲波帕的线索。只得次日先与旅友去外地旅游，直到行程后期，在印巴边境阿姆利则逛街时，遇到一家百年老药店，询问之下，经老板一番联络，说可以拿到25g艾曲波帕，七颗一板，二板一盒，价格为13300Rp(1330元人民币左右）药要明天送到，但我今晚就要坐火车离开。反复犹豫实在怕印度白跑一趟，决定冒风险预付二千多美金，预购自己半年的药，店主答应药到后派人直接送到我新德里预定的旅馆里。当然风险在于如果店主失信，我也不可能再赶回这里，这笔钱就泡汤了。
当我最终参观完泰姬陵，从阿格拉返回此次旅印最后一站新德里时，立即开始了最后一次的购药努力。功夫不负有心人，当我直奔印度首都中心的主要商业区康诺特广场（相当于北京王府井）后，不久就在商圈一处发现了几家药店，虽然还是没有现货供应，但他们都能找到该药的供货商。近万美金的一笔购药，在印度药店也算是个大买卖了，所以都愿意给予折扣优惠价。我考虑再三，选择了一家最优惠的药店，先付1000美金的定金，三、四个小时后就拿到了所要的艾曲波帕，50mgx7一板药，12000Rp(1200元左右），付清余款，他们为我开了正规的发票，没有做任何手脚。令人高兴的是临行前一天我也收到了外地药店派伙计连夜坐火车送来的25mg的艾曲波帕。我仔细对比了这二种药品的包装，说明书。（见右图），25mg的药是英国生产制造的，50mg的药是西班牙生产的，都是由葛兰素公司出口至印度销售，盒上标明：仅供印度销售。还专门注明：25mg，七粒一板含税最高零售价不得超过6768Rp(约合677元）；50mg,七粒一板含税最高零售价不得超过14200Rp(1420元)。这样看来我的艾曲波帕买得还是比较便宜的，新德里的折扣最大，更便宜。从包装质量来看，基本可以确定是原装的正品。而且从我印度一圈找药的经历来说，这个药在印度的市场销量极小，也没人会有兴趣去仿制这样一种药。这样我的一颗心终于放下来了。回到家里，我首先咨询了血液科的医生，四月初从每天50mg艾曲波帕开始服药，半个月后板数仍为7千，继续维持这个药量，并在四月底赴美探亲旅游直至六月初回国。但服药二个月后板数仍旧只是8千，几乎使人怀疑印度买的是假药了。一周后医生调节药量到最高剂量75mg, 20天以后板数升至1.5万，又过了一个半月，板数达到2.1万。因我肝功的胆红素偏高，医生让我50mg与75mg隔天轮流吃，此后半年每个月的板数一直在1.5万到2万之间。更使人高兴的是平时身上的紫癜似乎更少了。在美国一个半月的自助游没有出现任何问题，虽然我们从美国西部到东部，还去了大峡谷、黄石公园、拱门、铃羊谷等多个中西部国家公园。所以第一年下来，虽然板数回升并不理想，但已经是我四、五年来首次重返并稳定在1.5万以上了，再考虑到我的ITP对任何其他疗法都很不敏感，我自己还是认可了这个药。所以2015年年底，当一年的药已所剩不多时，我自觉地又一次准备起2016年春节后的印度自助购药游。因为心中有底了，这一次更是入境随俗，不慌不忙了。在经过印度最大商业城市孟买时，我找到了一家药店，价格很优惠，可惜第二天因货源问题，只能拿到四分之一的药。其余需要的药还是在新德里去年那家药店购得。50mgx7一板的价格仍保持去年的优惠价12000Rp(1200元），因近期美元汇率的升值，人民币的购药价格略略还低一点。考虑到我自身ITP的状况，虽然还可以尝试继续增加药量，75mg,100mg,....。但这将大大增加我的经济负担，同时大家都知道：是药三分毒，我没有必要仅仅为了板数高去冒这个险。所以今年我已开始努力寻求自己的最佳治疗性价比了。即服最少的药来达到自己的基本稳定状况。目前我每天服用50mg艾曲波帕，保持板数2万左右，保持基本无出血症状（可能出现个别紫癜）。希望今后还可以把这个维持量进一步降低下来。最后说一说我二次去印度的花费。第一次半个月包括机票签证印度全程的食宿交通游览，大约六千左右；第二次一个多月约一万二千左右。当然这不是豪华游，甚至旅行社游的价格，这是驴友的自助游价格，只满足游客的基本衣食住行。
最后我说几点作为一个ITP老患者的个人体会：
艾曲波帕这个药应该说对ITP病人是不错的，特别是对其他疗法无效的难治型ITP病人，有疗效的比例较高，疗效特别是在减少出血现象方面比较明显。保持用药，疗效也比较稳定，也没有明显的副作用。但是目前最大的二个问题是：价格高昂，即使是印度低价药，每天50mg一粒,一年也要六、七万元钱（还不包括去印购药成本）。长期服用，患者负担会很重。对此我们只能希望以后中国药监局批准上市后，会有国内仿制药出来，价钱也慢慢降下来，或是在社会与病人的大力呼吁下，该药最终能进入全国医保或大病医保范畴。第二个问题是一旦你决定服用这个药，你几乎要决心终生服用。这个药能较好改善ITP患者的病情，但基本无法治愈ITP。如果你中途一旦停用，那板数可能会跌得更低。而且十年、二十年后有什么后遗症我们现在还不好说。所以ITP患者要慎重决定是否采用这个药，什么时候开始用这个药？我个人觉得对于一般普通ITP患者来说，只有在具有一定的经济基础，患者年纪偏大，病情比较危急的情况下才值得慎重选择。青年、中年的ITP患者如果病情一般，或者还有其他疗法可选择时不必冒然随意选择。但你可以把它列为未来病情加重时的一种还算可靠的选择或安慰。
这里从我本人十多年的治疗经验或体会来说也是：ITP是个麻烦的病，但又是一个长期的慢性病，你不要天天把那个板数当回事。你如果心情愉快，生活规律，注意避免一些造成出血症状的因素，你可以活得很好，和普通人的生活质量并没有多少差别。像我本人也是，虽然有很长时间板数一直在六千左右，虽然有时身上有紫癜，但并没有影响我的日常生活，我几乎每天游泳，快步行走来锻炼身体，每年出国旅行，甚至辛苦的背包游，并不比其他驴友差。当然各人的具体情况不一样，大家都要根据自身的情况做一些科学的分析总结。我是搞科研的，所以在参加葛兰素公司试验的六个月中，因为每周要检测各种指标，所以我自己也私下加入了各种针对自己的小试验：例如，这二周我大量吃花生皮，那二周我天天喝红酒，多吃鱼，.....，看看板数各方面会有什么不同反应。但实际上这些做法并没有产生任何差异。所以对于食物，我一直都不忌口，几乎什么都吃，当然有些已明显证明不利于ITP的东西如黑木耳，阿司匹林，...我是会避免服用的。我一直相信我们每个人自身的机体会有很强的自愈能力与补偿能力的，“上帝为你关上了一扇门，他就会为你同时打开一扇窗户。” 就像盲人的听觉会更灵敏，高原缺氧的西藏人血液中红血球更高，我想ITP患者如果他生活稳定，症状稳定，那么他的机体也会在较低的板数下获得一种新的平衡。
我是搞科研的，所以常常会不自觉地用科研工程实验的眼光去看待医学研究与治疗过程，深深感到现代临床医学的实验手段仍十分粗糙不严谨，当然这很大程度是因为医学研究对象是有生命的，要复杂得多,加上有严格的道德伦理观念限制，不可能有充足的理想的实验人体作为研究对象。现在临床医生疲于应付众多病人，往往只能凭个人经验与资料，没有可能再去实验验证。国际大药公司也好不了多少。我参加的二、三期临床试验是该药全球上市前唯一的二次人体试验。世界各国也只有一百多个ITP病人参加，这其中只有三分之二的试验者服用的是艾曲波帕，另外三分之一还是服用无效的安慰剂。这三分之二几十个人除了吃同样的药，生活饮食习惯完全不同，身体健康状况与病情也相差很大，最后只能根据统计意义上的百分比数来决定这个药的命运。所以我个人觉得对医生，对药物不能不信，也不能全信。我个人对于一些医院和医生的所谓冲击疗法，把一些药（特别是进口昂贵药）一起同时全部用上去，为了血小板数的提高一味打丙输血小板的方式也不十分赞同，这不像打抗菌素可以直接消灭病毒，ITP涉及人体的免疫系统。而人的免疫系统又特别复杂，特别灵敏，用了药后，一定有个复杂的内部作用与调节反馈过程，就像艾曲波帕这个药在我个人身上就要一个多月才开始显示出影响一样。所以没有实验的基础研究，这样的盲目冲击疗法就像高炮打蚊子，效率太低。花了钱，一时板数上去了，但解决不了自己ITP的长期问题，而且泛用药物，可能造成其他损害或今后使用出现的抗药与降低疗效。所以我个人觉得只要没有严重出血危症，ITP患者主要还是要靠休息恢复调理，慢慢找到合适自己的治疗药物。提高自己的免疫能力，达到人体健康的新平衡。我也从来没有尝试用过球蛋白或输板。对于中医治疗，我的认识是：中医的阴阳平衡、辩证论治，治疗时把人体作为一个整体综合考虑，并分析人与环境自然的相互作用影响，这样的医疗观念是很科学有远见的，尤其是对ITP这种免疫系统出了问题的病人。但中医治疗往往不能量化规范，很大程度上只能依靠治疗医生的个人经验与摸索，笼统的补气补血，所以患者常常只能靠运气，有的有效，有的无效。我虽然中医治疗过几个月，没有什么效果，但是每年冬至后，我还会找岳阳医院血液科的中医专家开膏方进补药。我不会强调吃药去治ITP，我只要求针对我的体质虚弱存在问题，来做一些中医的调理补充治疗。另外我个人认为即使某些中草药方剂对你的ITP有效，也应该定期做肝功，肾功能的检查，毕竟是药三分毒。吃一段时间，休整恢复一段时间，或者改换一些方剂服用，以免常年服用某种药物引起自己机体其他部位的新问题。
本帖最后由 尘缘 于 2016-9-25 11:09 编辑
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发表于 2018-9-17 20:51
