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（XIAP基因半合子突变宝娃美国之行的记录）论坛的各位朋友大家好，大概一年八个月前我的两个儿子通过基因检测结合临床表现确诊为X连锁淋巴细胞增殖综合征II型，即XIAP基因突变半合子突变，确诊后我也在论坛发过一篇帖子就一些问题求助过大家，此篇不做赘述。
首先我想先简单介绍一下XIAP基因半合子突变和两个孩子的基本情况。
关于X连锁淋巴细胞增殖综合征II型：这个名称论坛各位大佬及朋友们可能不陌生，X连锁淋巴细胞增殖综合征II型，也称(XLP2)是一种罕见的免疫缺陷疾病，是由于XIAP/BIRC4基因突变导致免疫细胞的过度增殖，从而引发免疫系统的异常反应，包括过度炎症和细胞毁灭，属于免疫失调型免疫缺陷，也是原发性噬血细胞综合征基因之一。XLP-2患者通常表现为复发性噬血细胞性淋巴细胞增多症（HLH）、炎症性肠病（IBD即克罗恩病），低丙种球蛋白血症、血细胞减少、肝脾肿大、以及反复感染等。
在这里需要强调的是，我的两个孩子在确诊前都没有发生噬血细胞综合征，做了多次检测表明此前未感染EBV。老大是因为反复呼吸道感染+血小板减少+脾大通过基因检测确诊，老二是因为哥哥确诊后做的基因检测确诊，此前无明显临床症状。老大确诊时7岁，老二一岁半。这点需要交代清楚是因为后续关于医生给出的建议都是针对两个孩子目前的指标和状态，之前跟亮哥沟通过希望把经历写出来但同时也有些纠结，因为我知道咱们论坛同样基因的病友基本上都是发生了噬血，所以也会担心是否对大家有参考价值，思前想后觉得毕竟XIAP这个基因在咱们论坛不算罕见，同时不断地有病友加入，把我们的经历写出来也许能让大家在另一个角度了解这个基因。
在确诊后的前三个月，我和孩子爸爸经历了所有大家可能都经历过的情绪崩溃。迷茫和焦虑再加上内疚（毕竟孩子的缺陷基因来自我），这种世界崩塌悲观无助的情绪持续了大概一两周的时间，略恢复了点理性之后我开始没日没夜的查阅资料，阅读了很多国内外关于XIAP基因的论文和报告，也和孩子爸爸几乎看遍了北京所有相关医院的相关医生，免疫专家，血液和移植专家，实话实说，每次去见医生前我们都是满怀希望，但出了诊室就更加的困惑和迷茫，对未知的恐惧真的是让人非常焦虑。后来也是在北京权威医生的建议下，老大开始了一月一次规律输丙控制感染，几个月后，疫情结束，孩子的大姑从美国回来，提议带孩子去美国看看，我之前也了解到美国辛辛那提医院对原发性噬血、包括XIAP基因的研究很专业，所以我们就开始着手准备，后于去年五月底到了美国。
此次美国行我们在孩子大姑的帮助下就诊了两家医院，辛辛那提儿童医院和波士顿儿童医院。辛辛那提儿童医院血液科的Dr. Rebecca Marsh 是研究XIAP基因和噬血细胞综合征领域的最好的专家之一（之前也是在Facebook病友群咨询过，大家一致推荐她，而且我查阅的很多关于XIAP基因的论文她都参与了研究与发表）。波士顿儿童医院免疫科的主任Janet Zhou大夫是免疫学专家，用她简介里的介绍应该是“医生科学家”，不仅临床经验丰富并且一直在领域内搞科研，是一路哈佛医学院读到博士的学霸。她对XIAP这个基因也很了解，最新的药物治疗临床试验都会参与。
我们先是拜访了辛辛那提儿童医院的Marsh医生，做了相关的一些检查，如血常规，生化，EBV抗体，IL18，XIAP蛋白表达等。一周后在波士顿儿童医院面诊了Zhou医生，没想到两位医生彼此很熟悉，得知我们已经去过了辛辛那提之后，Zhou医生当天晚上就联系了Marsh医生，了解了我们做了哪些检查，并且就两个孩子的情况进行了讨论。第二天我们就在波士顿儿童医院做了一些补充检查，所有结果出来后，Zhou医生给我们写了很详细的问诊记录，检查结果分析和建议。下面我就这两次就诊医生的一些观点内容跟大家分享一下。
1、关于是否需要移植 Marsh医生说，通常情况下他们评估患者是否需要移植，是要权衡疾病本身的风险和移植带来的风险。假设移植成功率有百分之八十，而疾病本身存活率才有百分之五十，那肯定要选择移植，如果疾病本身没有带来很大的风险，就不要贸然去承担移植带来的百分之二十风险。对于我家老大现状，她认为没有必要冒这个风险。
Zhou医生的观点跟Marsh一样，认为目前孩子没有到移植的程度，移植的风险随着年龄增大不断增加，老大目前已经八岁多偏向高风险了。（重点）她说的话非常直接，明确说如果这两个孩子是她的，她绝对不会让他们移植（也是这句话让我挺感慨的，相比较国内医生，美国的医生表达非常直接和明确，而国内的医生给意见的时候偏向含蓄和保守，有一些文化背景因素也有一些社会因素，其实也不难理解）
2、关于白介素18
白介素18是近几年比较新的指标，在美国属于XIAP患者需要检查的特定指标之一。XIAP基因蛋白对这个IL-18有影响作用，基本上所有XIAP患者IL-18都会升高。但同时这个指标变化不是只有XIAP病人，其他很多疾病的发生和发展与这个指标也有关系，比如感染性疾病和肿瘤等。我家老大的IL-18值超过了5000，而正常值是<=477pg/mL，说明与XIAP这个疾病特征是一致的，但他并没有因为这个指标的升高表现出任何的临床症状。
3、关于XIAP蛋白表达
重点：在国内我们分别做了两次实验室XIAP表达检测，均显示正常（蛋白表达百分之90多），这个结果一直让我们很纠结，因为基本报告显示我们是无义突变，应该XIAP的蛋白表达很少或没有的。就这件事情我们咨询了北京儿童医院的毛华伟主任和贺建新主任，他们均认为这个结果是不对的，应该是检测的方法有问题。到了美国之后我们在辛辛那提儿童医院给两个孩子又做了一次检测，老大的蛋白表达是百分之13-14，老二的蛋白表达百分之1-2。
重点：波士顿儿童医院的Zhou大夫说，为了排除可能存在的替代起始位点，必须使用抗体来检测XIAP蛋白的表达，最好是对蛋白的C-末端进行检测。而我们之前做的XIAP流式细胞术研究结果并不具有说服力，因为没有显示阳性对照（即来自健康个体的外周血单核细胞的流式细胞术）。在流式细胞术中，如果将同位素控制作用作为门控，可能会导致虚假阳性结果，特别是当表达水平过低时。这种方法可能无法准确区分真正的阳性和非特异性结合，从而损坏分析的可靠性。
4、关于淋巴亚群数值
我家老大的淋巴亚群数值T、B细胞基本是正常值的一半或者更少，NK细胞更是少的可怜，Marsh医生说虽然他的数值很少但是功能是有的，这在很多XIAP患者中也有体现，他们会用自己的方式工作运转。Zhou医生说不用过于担心NK细胞数值，有些医生觉得NK细胞很重要但大多数医生认为没有NK细胞人也可以活。
5、关于疫苗
Marsh医生认为老大是可以接种流感和新冠疫苗的（老大确诊前该打的疫苗都打过了，没出现特别的问题），Zhou医生对老二是否可以注射疫苗做了滴度检测来评估，后文有记录。
6、关于风险与焦虑
XIAP患者临床差异性很大，有的会年纪很小发病很严重，有的也许一辈子也不会发病，医生说不严重的可能是免疫系统其他部分对这部分缺失的功能进行了代偿。另外医生也提到目前没有的症状但不代表将来不会出现，而对于XIAP患者最大的风险仍然是HLH，其他疾病的风险相对较低。对于这点我一直都比较担心，但是医生安慰我说其实每个人都不能预测将来会发生什么，所以对于还没发生的事情，一定不要过于焦虑，有很多患者都过着相对正常的生活。
7、 最新药物及临床试验
目前在进行第三期临床试验的药物是 Tadekinig alfa，这是一家瑞士公司AB2 Bio研发的用于治疗原发型单基因IL-18驱动的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，巨噬细胞活化增多（NLRC4-MAS)，慢性阻塞性肺病，干眼症和其他严重炎症性疾病，它还正在开发用于治疗成人斯蒂尔病（AOSD）和全身性幼年特发性关节炎（斯蒂尔病）。该药物的临床试验要求患者铁蛋白、CRP 升高>2倍正常值，或改良的自身炎症疾病指数>4。医生认为我家老大不符合入临床实验的标准。我在Facebook病友群看到有美国病友孩子从开始进组服用这个药就逐渐好转，目前维持的非常好，且只用服用这个药其他的治疗都不需要了，之前孩子病的非常严重，并发症非常多。
另外还有一个在进行二期临床试验MAS825，是由诺华主公司主导的。MAS825 是一种双特异性 IgG1 单克隆抗体，可同时靶向 IL-1 beta 和 IL-18，从而中和两种被认为是 XLP-2 发病机制不可或缺的细胞因子。该研究是一项 2 期试验，旨在评估 MAS825 在 NLRC4-GOF、XIAP 缺陷或 CDC42 突变患者中的临床疗效、安全性和耐受性。这项研究一共要经历两个阶段，预计结束时间在2028年。
还有一家美国医院在做关于XIAP患者的细胞分析，医生帮我们申请了这个，两个孩子各留了一管静脉血。但是这个进度比较慢，后续有出结果医生会通知我。
目前老大还是继续每个月输注丙球，状态相对稳定，感染也减少了很多，正常上学。医生给出的建议是：
1、 继续每 4 周注射一次 IVIG，每公斤体重 0.5 克。有一点要说明的是我家在输丙之前做过多次EBV检测确认没有感染过，但是输丙后EBV抗体阳性，医生说是来自于丙球，规律输丙也能够大大降低感染EB病毒的风险。
2、每6个月进行一次免疫评估：血常规,肝功能,EB病毒和巨细胞病毒DNA定量（如果状态稳定这个一年查一次也可以），C反应蛋白和血沉，IgG, IgA和IgM。
3、如果出现过度炎症的体征/症状，应及时就医，住院治疗。免疫评估应包括上述以及铁蛋白、甘油三酯、可溶性 IL-2B、IL-18、可能进行骨髓噬血细胞评估。 HLH的治疗应遵循制定的指南，部分取决于当时的临床表现。
老二的免疫功能实验室结果显示：正常T/B/NK细胞(在辛辛那提)，正常转换和未转换的记忆B细胞(BCH)，肺炎球菌、破伤风和COVID-19疫苗的滴度正常。他的SARS-CoV-2总抗体呈阳性核衣壳蛋白，表明先前感染过SARS-CoV-2。破伤风菌和念珠菌的增殖是正常的。EBV和CMV PCR阴性。这些结果表明，尽管老二潜在诊断是XIAP缺乏，但他具有良好的免疫功能。XIAP缺乏的严重程度是不同的。患有相同变异的患者及其亲属可能有不同程度的严重程度。他可以按正常时间表接种活病毒疫苗。当下不需要输入免疫球蛋白。另外他应该每年进行以下检查：T/B/NK细胞，如果可能的话，记忆T和记忆B, IgG, IgA, IgM，肺炎球菌和破伤风疫苗滴度。如果他的疫苗滴度较低，在增强后没有反应，建议在那时开始IVIG（输丙治疗）。
本文中所有医生的意见都来自我当时的记录和医生的诊断笔记，信息只供大家参考，毕竟每个人的情况不一样，而对于XIAP基因本身来讲，患者之间的差异性也是巨大的，哪怕是我家的亲兄弟两个临床表现也不一样。同时我也认为，多学习和了解疾病知识是必要的，但也要学会筛选与判断，国内外医生的观点有些是相同的有些是有差异的也非常正常，我们选择自己信任的医生，选择适合自己的治疗方案，乐观而积极，剩下的交给命运和时间。
以上就是我们经历的大致过程。在这里也是要感谢亮哥，在我们万分迷茫痛苦的时候给了我们很多指点和帮助，也一直很关注我家的情况。同时也很感谢北京各个医院和医生。专业且温暖，给了我们莫大的安慰和信心。
另外在辛辛那提见到Marsh医生的时候，她跟我说北京友谊医院的王昭大夫是中国治疗噬血细胞综合征很厉害的大夫，在北京噬血类疾病都能得到很好的治疗。毛华伟主任曾经跟我说，“一定要相信医学的进步，是以我们想不到的速度日益发展”。而作为普通人，作为患者，作为家属，我们在自己的能力范围内，过好每一天，过好当下，不要过度为未来焦虑，相信大家都会越来越好！ | 
发表于 2024-3-23 22:24
楼主
愿娃们都健健康康的！
