儿童EB病毒噬血细胞综合征，在化疗过程中发烧，EB病毒血浆也转阳，出现这些症状是否就是必须移植的诊断标准？哪些情况可以再次给予机会？
孙媛教授解答：
化疗过程中发烧，可能为噬血再次活动，也有可能合并感染，甄别原因要积极寻找感染证据及噬血活动证据，另外细胞因子检测有很好的鉴别作用，感染性发热白介素6会增高，而噬血活动一般是γ干扰素及白介素10会高，但也要结合其他指标及治疗反应综合判断。如发热伴有EBV血浆转阳，高度警惕有无噬血再次活动，但是一定要结合噬血的其他指标比如铁蛋白、sCD25、细胞因子综合判断是否有噬血复发，如果标准治疗下明确噬血复发即有明确移植适应症，如果没有噬血再活动的证据，无移植的指征。
单纯EBV转阳没有其他噬血活动指标一定不是移植的指征，这种情况可以再观察，密切监测患儿情况。
噬血细胞综合征之家病友提问（三）：
儿童EB病毒噬血细胞综合征治疗的停药标准是什么？另外，大多数HLH患儿评估停药的时候，EB病毒全血检查结果在3--4次方，EB病毒血浆检查结果阴性，这种情况是否还需要特别的治疗？一般需要多久时间才能转阴恢复正常？治疗痊愈康复的儿童，会影响以后正常生活和寿命吗？
孙媛教授解答：
除了肿瘤相关噬血，噬血细胞综合征是属于良性病，因此如果通过有效治疗疾病达到完全缓解，患儿没有原发噬血的证据就可以及时停药。过多的治疗对稳定疾病没有作用，反而增加药物毒性及花费。
对于EBV我们做了一些研究，EBV在中国人中感染率达到90%以上，在成人中感染率可达100%，所以正常人可以携带，因为免疫功能正常，所以不会致病，但是会通过唾液等定期释放，所以EBV 多与进餐、密切接触而感染后获得正常免疫。所以正常人全血EBV-DNA可以阳性，但是不证明会致病，血浆中EBV-DNA阳性代表病毒在体内有复制。所以全血阳性、血浆阴性不需特别治疗。
多长时间EBV转阴各不相同也并不重要，孩子没有任何症状可以观察。
治愈康复患者原则上不会影响以后的生活和寿命。但是要强调，噬血是个良性病，治疗应该用最小的代价换取最大的回报，用简单的治疗不要过分的加大化疗药物的种类、剂量和治疗时间。有报导VP-16累及剂量超过3g/m2，会明显增加转化型白血病的发生率。其他化疗药过分应用也会有影响生存风险。
噬血细胞综合征之家病友提问（四）：
病友群多位患儿确诊家族原发性HLH，在发病初期或复发中造成中枢神经受损，为什么家族原发噬血患儿容易造成中枢神经受损？
孙媛教授解答：
噬血累及中枢神经系统是移植适应症，当时探讨原因，就是因为累及中枢更应高度怀疑为原发噬血，即使有些患儿通过基因检测以及细胞功能学检测原发证据不充分，也是积极推荐移植。具体原因可能因为基因突变也会影响神经系统，导致中枢的敏感性以及受损伤的情况增加。
噬血细胞综合征之家病友提问（五）：
儿童家族原发性噬血细胞综合征多发于什么年龄段？是否必须移植？移植的供者能有哪些选择和优先选择？现有成功的移植病例，最小的移植患儿是多少月龄或年龄？是否影响成年后的生育问题？
孙媛教授解答：
儿童家族性噬血多发生在小于2岁的孩子，但是家族性噬血是可以发生在任何年龄段的，甚至成年人也有报导。一般基因突变影响蛋白表达及细胞功能异常越明显，发病年龄越早，我们见到新生儿期发病噬血也有几例了。移植供者要综合考虑1、HLA配型，配型相合程度越高，移植效果最好，首选同胞全合兄弟姐妹，次选骨髓库全合供者，另外父母半相合供者者也可选择。原发噬血选择亲缘供者要考虑供者基因情况、细胞功能学检测情况，以及病毒载量情况等。另外HLA抗体也要参考。最小移植年龄在我们中心是2个月，HLH目前我们这里最小年龄是八个月。移植预处理有可能会影响生育功能，但只是有一定比率。对于儿童一般年龄越大影响越大，女孩影响比男孩要大，青春期前后第二性征发育期影响会更显著，噬血细胞综合征预处理是减低强度，对于生育的影响比其他恶性病移植影响要小。
噬血细胞综合征之家病友提问（六）：
儿童慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）的诊断标准是什么？儿童CAEBV致病危重的原因是什么？CAEBV是否属于遗传免疫疾病？
孙媛教授解答：
CAEBV诊断标准一般要同时符合三个条件：第一：传染性单核细胞增多征症状反复发作（目前国内定义为大于三个月），症状包括发热、肝脾淋巴结肿大、皮肤受损或蚊虫叮咬后特殊皮疹水疱、脏器功能受损（比如肝功能异常、肺炎、神经系统损伤、肾损伤等），一个症状单独出现或者几个症状同时出现；第二：EBV感染的证据，血浆中EBV-DNA阳性或者组织中EBV阳性，也叫EBER+；第三：除外可以引起上诉症状的其他疾病，同时具备以上三条即可诊断。另外组织病理（比如淋巴结、肝脾、皮肤等）提示淋巴增殖病可以辅助诊断及分期。
CAEBV目前还没有发现明确的免疫异常机制根源在哪里以及没有发现异常相关基因，但是多数学者认为该病发病机理是由于机体原发性免疫缺陷导致机体对EBV的抵抗能力不够，使EBV在体内持续或反复活动，出现一系列症状。所以CAEBV的根本是机体免疫功能的无力导致疾病的发生。
噬血细胞综合征之家病友提问（七）：
儿童慢性活动性EB病毒感染与儿童系统性EBV阳性T淋巴组织增殖性疾病此两种疾病是否有关联？治疗方案有哪些？是否仍有观察不移植的机会？
孙媛教授解答：
儿童慢性活动性EBV感染是临床诊断，儿童系统性EBV阳性T淋巴组织增值病原则上是病理诊断，所以二者是交叉重叠的。治疗方案主要是以抑制炎症反应、清除病毒感染淋巴细胞以及重建免疫等综合治疗为主。目前国内外学者没有人敢明确确诊的CAEBV不通过移植可以治愈，有很多长时间统计结果都印证了CAEBV只有移植才能根本解决孩子问题。CAEBV病毒在体内持续或反复活动，早期患儿可能比较逍遥，之后累及重要脏器、或者进展到肿瘤或噬血再处理就比较难了。所以诊断CAEBV或者EBV相关淋巴增值病最佳的手段肯定是异基因造血干细胞移植。个别单纯累及B细胞淋巴增殖病可能预后良好，但在华人中非常少见，需要更多的事实加以验证。
噬血细胞综合征之家病友提问（八）：
个别儿童噬血细胞综合征的患儿，在噬血爆发期会出现消化道出血的症状，这种出血症状危险性高，是否有比较有效的治疗方案？应该怎么处理？以争取更多的生存机会。
孙媛教授解答：
儿童噬血细胞综合征爆发时会累积多个系统，消化、神经、呼吸、肾脏等。噬血累及消化道导致出血也比较常见，治疗手段：第一有效的手段控制噬血进展，噬血恢复是肠道功能恢复、肠粘膜修复的前提；第二支持对症治疗：包括输血、输板保证生命体征、积极输注纤维蛋白原改善凝血等，七因子具有强效止血作用，可以在急性出血时应用止血治疗；另外保证热卡，静脉营养以及应用肠道营养药物促进肠道恢复等综合治疗也非常重要；第三血浆置换可有效置换出致病细胞因子，可使一些急性进展的噬血能够争取时间、改善症状，是争取生存机会的必要的手段。
噬血细胞综合征之家病友提问（九）：
儿童噬血细胞综合征患儿化疗后，各项检查都在好转，只有铁蛋白始终高于正常参考值。八周评估的时候，铁蛋白也是高于正常值1--2倍左右，其中一些医生说此项指标怀疑是治疗期间造成的，可正常停疗。请问治疗期间哪些原因会造成铁蛋白高于正常参考值？此种情况正常停疗危险吗？
孙媛教授解答：
如果噬血指标检测除了铁蛋白外都恢复正常，单纯铁蛋白轻度增高可以继续观察。因为铁蛋白增高是巨噬细胞活化的表现，化疗后细胞增殖期铁蛋白轻度增高在有些完全缓解的孩子也会有出现。治疗后细胞增殖、噬血活动、输血过多都会引起铁蛋白增高，但是如果铁蛋白短期快速上升，还是要警惕噬血活动，注意动态监测指标。要综合利弊查明铁蛋白增高原因再行停药。
噬血细胞综合征之家病友提问（十）：
疫苗接种（预防针）的疑问：儿童HLH在化疗康复的情况下，什么时间段能接种疫苗？儿童HLH在造血干细胞移植后，什么时间段能接种疫苗？是所有的疫苗都需要补种吗？为什么一些医生建议接种疫苗要先检查淋巴细胞亚群？
孙媛教授解答：
化疗结束或移植后什么时间段可以接种疫苗各个专家、每个患儿个体都没有定论，要看机体免疫功能恢复情况。但是原则上停药1年内不能接种各种疫苗，1年以后可以接种灭活疫苗，3年后方可接种减毒疫苗。移植后也要看免疫抑制剂停药的时间，原则上也是停药1年后可接种灭活疫苗，停药3年可接种减毒活疫苗。另外一定要根据孩子免疫功能状态个体化进行分析。淋巴亚群是反应机体免疫细胞数量和比例的，而不能代表免疫细胞功能，所以不能代表机体免疫功能的全部，其数值可以参考，还要结合其他表现和指标。
噬血细胞综合征之家病友提问（十一）：
患儿在医院确诊EB病毒噬血细胞综合征，但是白细胞、中性粒、血红蛋白、血小板均低，并伴EB病毒载量高、持续高烧、肝脾肿大、肝功差、C反高等噬血症状。某些医生认为患儿细胞低及体征太差，需先恢复细胞及抗感染治疗，稳定体征后再上化疗，以避免患儿承受不住化疗。但是普通治疗无效，患儿情况持续恶化。请问孙教授，类似这种危重症状在什么情况下应该上化疗？化疗是否可能会造成患儿病情加重？
孙媛教授解答：
患者细胞低、体质差是因为噬血活动导致的，噬血活动免疫细胞无效激活释放大量细胞因子才是罪魁祸首，所以治疗要及时有效进行，清除细胞因子、清除免疫活化的细胞是关键，正规针对噬血治疗比如化疗一定及早给予才是逆转这个恶性循环的关键。在治疗噬血的同时需要抗感染、环境保护、保护脏器等综合治疗保驾护航。噬血的孩子病情进展非常快，一定及时有效做到争分夺秒进行治疗，噬血引起的血象下降以及脏器功能受损一定不是化疗的禁忌，一定是通过化疗才能给孩子找到康复的机会、另外配合化疗的支持治疗也很关键。
噬血细胞综合征之家病友提问（十二）：
噬血细胞综合征在爆发期间的细胞因子很高，请问：在HLH爆发期间，主要需要观察细胞因子的哪几个分型？白介素6？白介素8？白介素10？伽马干扰素？还有其它的吗？这几种分型的细胞因子数值的不同升高，代表什么意思？又怎么分辨是感染还是HLH活动造成细胞因子的升高？细胞因子的检查结果需要结合其他检查结果判断HLH的轻重程度吗？
孙媛教授解答：
噬血爆发时观察的细胞因子很简单，细胞因子检测需要快速出结果，噬血活动时一般是以IL10（白介素10）以及γ干扰素增高为主，而白介素6一般轻度升高；如果患儿白介素6明显升高而白介素10以及γ干扰素升高并不明显，一定警惕感染的问题；有些自身免疫病合并噬血一般是这三个指标均有明显增高。细胞因子检测在噬血的患儿中非常重要，第一初发病时可以辅助诊断以及判断病情危险度；第二在治疗期间是评估治疗效果非常敏感的指标；第三在疾病过程中或停药后出现再次发热可以早期判断原因，及早进行干预。
噬血细胞综合征之家病友提问（十三）：
患儿治疗停药后，EB病毒淋巴细胞亚群检测有无必要性？检测的作用是什么？EB病毒全血和EB病毒血浆检测结果均阴性。但是，EB病毒淋巴细胞亚群检测结果B/T/NK细胞均3--4次方感染，患儿体征均正常，没有任何不适症状，这种检测结果应该怎么理解？是否需要进一步治疗？
孙媛教授解答：
EBV亚群是帮助我们判断EBV感染在哪一群免疫细胞上，所以一般原则上EBV高拷贝时检测才会有意义，目的帮助我们选择针对性用药以及判断预后。EBV全血及血浆阴性，没有必要检测亚群，亚群的结果阳性也不能提示有指导性的治疗和疗效判断意义。正常人群中EBV是可以出现在B细胞中的，概念上EBV亚群检测如果出现T细胞或者T、NK细胞中EBV同时累及往往提示预后较差，但是目前的结果还要结合临床表现，治疗反应综合判分析，很多的数据和结果还需要更精准的统计结果以及长的时间加以验证。
噬血细胞综合征之家病友提问（十四）：
关于EB病毒相关的儿童HLH与CAEBV，现在国内（因不了解国际的最新医学资讯）研发了不少新的方案在临床试验。比如有些患儿在吃芦可替尼、有些患者在使用PD1（免疫疗法）。患儿对这些新治疗方案的应答也各有千秋。请问孙教授：目前国际上新的治疗方案大概有哪些？能达到大多数患儿有效缓解的治疗方案又有哪些？哪些治疗方案在未来可能成为EB病毒相关的儿童HLH与CAEBV治疗的备选方案？贵院是否对复杂性EB噬血患儿开展了PD1（免疫疗法）的治疗方案？如何避免相关新方案对患儿过度治疗？医学界是否有共识的界定安全线？（大多数病友的理解是PD1是治疗难治性肿瘤的，普通化疗治疗肿瘤都会产生副作用，更尤为担心PD1治疗HLH与CAEBV的副作用）
孙媛教授解答：
首先需要提到的是噬血患儿经典方案仍然是一线HLH-94方案，应用94方案绝大多数HLH患儿病情可以迅速恢复，原则上只有难治、复发等一线方案效果不好时才会选择替代方案。目前有学者为了规避激素和VP16等副作用，尝试芦可替尼替代治疗，目的是减少VP16和激素的用量。目前的二线方案有很多，阿仑单抗、γ干扰素抗体这些有效二线治疗药物在国内还没有上市，并且价钱昂贵。国内可以找到的治疗方案包括芦可替尼、DEP-L，E-CHOP，甚至ATG等，要根据具体情况酌情应用，原则上二线方案除了芦可替尼之外副作用较大、花费较高，只在难治、复发噬血患儿应用，并且病情控制及时桥接移植。PD1抑制剂是可以抑制PD1作用激活免疫系统攻击肿瘤，所以该药单用或联合化疗应用对于肿瘤性疾病有一定作用。目前该药物无论是从作用机理和临床报导都没有应用到HLH及CAEBV疾病当中，因为HLH是免疫系统无效激活，PD1应用从机理上没有办法解释在疾病中的应用价值。另外还需要强调的是，对于有移植指征的HLH以及CAEBV，保守治疗的办法只能控制病情进展，不能真正代替移植在该疾病中的作用，只有移植才能重建正常免疫，从而使疾病达到彻底根治。
噬血细胞综合征之家病友提问（十五）：
现在某些HLH与CAEBV患儿在服用芦可替尼，芦可替尼对HLH与CAEBV患儿的治疗有什么作用? 什么情况下需要服用？停用芦可替尼的标准又是什么？停药后复发的HLH与CAEBV患儿如何诊治？(病友群跟踪的两例CAEBV患儿在服用芦可替尼10个月后停药，随即病情复发，期间芦可替尼医疗费用巨大。)
孙媛教授解答：
芦可替尼是近一年多在国内上市的靶向药物，因为该药物是JAK1/JAK2通路的抑制剂，而T细胞活化增殖是要通过这一通路实现，所以该药可以抑制免疫细胞的活化从而达到治疗噬血和慢活的作用。芦可替尼虽然价格较贵，但是药物副作用小，可以做为难治性噬血联合化疗的用药之一，也可以用于常规治疗中单用或联合应用，目的是尽可能快速抑制细胞活化，使疾病尽快恢复。噬血的治疗理念是没有移植指征的患儿通过化疗或者靶向治疗等疾病完全缓解即可停药，有移植指征患儿用药到移植前，目的是控制好病情为移植创造最佳的时机和条件，保证移植成功率。CAEBV是需要移植才能根治的，任何保守治疗的目的也是使病情达到缓解后进行移植，延长用药时间和过多的化疗不会使疾病达到康复，反而会增加药物毒性以及增加治疗经费，甚至有个别患者复发后错失移植时机。停药后复发的患者可以采用针对噬血或者慢活的方案，使疾病达到一定控制，找好时机进入移植进程。
噬血细胞综合征之家病友提问（十六）：
多位小病友家属提问一过性噬血细胞综合征这个问题，病友论坛再次请孙媛教授解答下一过性噬血细胞综合征的定义是什么？为什么一过性噬血不需要化疗，只需激素等普通治疗就能缓解？其愈后情况如何？
孙媛教授解答：
噬血细胞综合征尤其是EBV相关噬血发病时表现和进展千差万别，原则上从病情轻重上要进行分层，从而对疾病风险和进展进行充分评估，进行分层治疗。确实有一些孩子起病比较温和，噬血诊断指标也符合，国际上定义这些孩子是轻型噬血，这里面包含了一部分传染性单核细胞增多症合并噬血（传染性单核细胞增多症是免疫正常孩子中发生的，有EBV感染，一部分患儿可以不用治疗自行恢复达到康复），另外轻型患者是可以通过激素和丙球使噬血得到有效控制的。但是观察窗口期一般2周，如果应用激素和丙球过程中病情仍然持续进展，要尽早应用VP16，也有研究显示，对于中重型病例起病一个月内否及时应用VP16对预后有明显影响。所以需要有经验医生加以甄别区别对待。
噬血细胞综合征之家病友提问（十七）：
患儿造血干细胞移植术后出现EB病毒全血转阳的情况，此种情况如何治疗？是否需要化疗？另如果出现EB病毒全血和EB病毒血浆均阳性的情况，又如何治疗？是否需要化疗？如果再伴有噬血复发的症状，是否存在移植失败的风险，又该怎么诊治？
孙媛教授解答：
造血干细胞移植后患儿全血EBV持续阳性患儿非常多，不仅在噬血和慢活的患儿，在其他病种移植也非常常见，这种情况不需处理，我们中心移植后患儿只查血浆病毒，避免不必要的干扰。如果出现血浆EBV阳性要积极处理，第一抗病毒药物治疗；第二，减停免疫抑制剂，一般移植后病毒激活均为免疫抑制过重，减停免疫抑制剂使免疫功能尽快上升是抗病毒最好的方法，要根据孩子情况平衡GVHD和病毒的关系；第三，可以应用EBV-CTL细胞治疗，第四，特别严重的EBV病可以应用供者淋巴细胞输注抗病毒或者美罗华清除病毒感染的B淋巴细胞。如果移植后出现噬血的复发，一般小剂量VP-16即有很好的治疗效果。噬血复发主要是免疫功能还没有重建时的疾病再活动，如果嵌合率是100%供者型就不存在移植失败的情况，这时候尽快重建免疫辅以小剂量VP16往往可以解决问题；另一部分是植入失败导致的，移植失败不能重建免疫，患者往往在不同的时段出现复发，这种情况及时控制病情，尽快选择二次移植。
噬血细胞综合征之家病友提问（十八）：
HLH与CAEBV患儿移植的化疗与放疗疑问，哪些类型的移植患儿只需要化疗？哪些类型的移植患儿需要合并放疗？化疗与放疗的区别是什么？医疗达到的效果是什么？
孙媛教授解答：
放疗因为可以更彻底清除体内活化的免疫细胞，避免植入失败，所以对于难治性噬血以及慢性活动性EBV感染患儿在移植预处理过程中应用有着明确的优势，所以一般对于6岁以上难治噬血或慢活患儿有经验中心可以应用放疗方案保证植入、增加移植成功率。无论是化疗还是放疗，均是减低强度预处理，剂量一定比恶性病的方案要小很多。
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发表于 2019-9-9 09:26
发表于 2019-9-9 11:54
