儿童噬血细胞综合征的研究进展 —— 病友转载

听涛观海 · 发表于 2020-8-17 09:19

   来源：中国小儿血液与肿瘤杂志 2020 年 4 月第 25 卷第 2 期

   基金项目: 国家自然科学基金( 编号: 81770202)作者单位: 310003 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤内科通讯作者: 汤永民

   本文用于HLH最新科普知识，如有侵权，请联系删除。

   噬血细胞综合征，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症( HLH) ，由 Scott 和Ｒobb-Smith 于 1939 年首次提出［1］，是一组较为少见的由淋巴细胞和组织细胞过度增生、无效免疫应答失控引起多器官高炎症反应而导致的临床综合征，起病急，病情进展迅速，病死率高［2］。其临床表现和实验室检查的主要特征有持续性高热、肝脾肿大、两系以上血细胞减少、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、凝血功能异常、中枢神经系统受累、血清铁蛋白增高、各种细胞因子和可溶性白细胞介素( interleukin，IL) -2 受体水平升高等［3-4］。其发病机制与自然杀伤( NK) 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞( CTL) 介导的穿孔素依赖的细胞毒作用缺陷有关，导致 T 淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化、细胞因子大量释放( 俗称细胞因子风暴) ［4-5］( 见图 1) 。因其发病机制及触发因素的不同，HLH 可分为两大类: 原发性 HLH 和继发性 HLH。原发性 HLH 由调节 NK 细胞和 CTL 的颗粒依赖性细胞毒性的基因突变和原发性免疫缺陷病引起，包括家族性 HLH( FHL) 和各类免疫缺陷病相关性 HLH，主要发生于儿童，且发病年龄较小，在我国，主要以 UNC13D 基因突变为主，与韩国相似，而西方国家 PＲF1 突变更多见［6］。继发性 HLH 在没有家族史的情况下表现为各种病症的并发症，常与感染、恶性肿瘤、风湿病和自身免疫性疾病相关，儿童和成人均可见［3-4］。在我国和日本，最常见的感染相关的 HLH 是 EBV-HLH，在我国达到了74. 4%［3，7］。现就 HLH 的诊疗方面的研究进展进行较为详细的阐述。

   1 、HLH 诊断对 HLH 而言，因其疾病进展迅速，快速及时的诊断非常必要。目前公认的 HLH 诊断标准为国际组织细胞协会修订推荐的 HLH-2004 方案，将基因检测、临床表现和实验室检查结果结合，满足 8 条标准中 5 条可作出诊断。

   1. 1 基因诊断由于原发性 HLH 的预后差，病死率高，早期对患儿及其父母进行基因学的检测至关重要。常用的基因检测方法有 Sanger 测序、聚合酶链反应( PCＲ) 及目前最新的二代测序( NGS) ，其中包括短读序列法、全外显子测序( WES) 和全基因组测序( WGS)［8］。原发性 HLH 多为双等位基因突变，目前的基因学检测和研究发现单等位基因突变也常见［6，9-11］，并且还存在其他类型的突变。Guo 等［12］首次报道了 1 例新型的 STX11 纯合突变( c． 49C ＞ T，p． Q17X) 其父母均为杂合子携带者。Zhou 等［13］通过扩增子测序报道了 1 例 SH2D1A 基因第 1 个外显子中 1 个纯合突变( c． 92delT) 。而Ｒomero 等［14］发现 FHL2 的一种新型复合杂合突变为 p． 54Ｒ＞ C /91A ＞ V 和 p． 47G ＞ V。Hiejima 等［15］报告了首例UNC13D 基因内复制所致的 FHL3。Spessott 等［16］发现 FHL5 存在单等位基因 STXBP2 Ｒ65 突变，且以显性负性方式损害膜融合和 SNAＲE-复合物的形成。Netter 等［17］报告了一种ＲAB27A 突变( Ｒ82C)破坏Ｒab27a 与 Munc13-4 的结合，但不影响与黑色素蛋白的相互作用，导致患者细胞毒性反应受损而表现出正常的色素沉着。Yeetong 等［18］报道了 GS2中新的复合杂合突变 c． 109A ＞ T ( p． K37X) 和c． 318T ＞ G ( p． S106Ｒ) 。Xue 等［19］报道了 1 例FHL5 中新的复合杂合突变 c． 663G ＞ C 和 c． 1247-1G ＞ C。Zhang 等［11］提出双基因遗传模式可导致FHL，且推测其具有协同的有害作用，Sepulveda 等［20］在小鼠模型中验证了该观点，并证实单等位基因突变的累积会增加 HLH 发生的风险，且研究支持继发性 HLH 中有多基因遗传的存在。然而近几年在继发性 HLH 中越来越多的研究发现存在基因学的变化，Zhang 等［21］报道了成人 HLH 中存在 PＲF1、UNC13D和 STXBP2 基因突变，其中接近一半患者中发现了A91V-PＲF1 基因型。Palterer 等［22］首次报道了非典型迟发性 HLH 视神经脊髓炎，携带共同的 A91V 亚型穿孔素突变。Zhang 等［23］报告了 2 例无关的青少年继发性 HLH 中存在相同的杂合ＲAB27A 突变( c． 259G→C) ，这种杂合ＲAB27A 突变通过部分显性负效应导致 HLH，从而模糊了原发性和继发性HLH 之间的遗传差异。

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   1. 2 HLH 的流式细胞术诊断法通过流式细胞术进行功能学的检测，判定突变的基因是否起致病作用，包括穿孔素、SLAM 相关蛋白( SAP) 和 X 染色体连锁的凋亡抑制蛋白( XIAP) 以及 NK 活性、CD107a和颗粒酶 B 蛋白等，使 HLH 的诊断更加准确。Ｒubin 等［24-25］在一项大型回顾性研究中对目前使用的 3 种常见的筛选试验( NK 细胞活性、细胞内穿孔素表达量降低和 CD107a 的上调) 的诊断准确性进行了全面评估，发现当由双等位基因 PＲF1 突变引起时，低穿孔素表达对于原发性 HLH 的诊断具有高度敏感性和特异性( 分别为 96. 6% 和 99. 5% ) 。同样，由于细胞毒性基因缺陷，CD107a 表达降低对原发性 HLH 的诊断也具有良好的敏感性和特异性( 分别为 93. 8% 和 72% ) ，而 NK 细胞活性在鉴别原发性 HLH 方面的诊断准确率较低。Ammann 等［26］研究表明大量表达 HLA-DＲ，CD57 和穿孔素的多克隆 CD127-CD4 + T 细胞是原发性 HLH 的特征，在病毒相关的 HLH 中并不那么突出。

   1. 3 细胞因子谱在 HLH 诊断与鉴别中的应用高细胞因子血症有望成为 HLH 诊断和鉴别的重要标志之一，对 HLH 诊断的敏感性和特异性极高。HLH的特点是由于淋巴细胞和巨噬细胞的增殖和激活引起的严重全身炎症，分泌大量的细胞因子，从而产生一种所谓的“细胞因子风暴”。Henter 等［27］提出高细胞因子血症的产生是细胞因子调控的遗传缺陷导致的。本研究组自 2005 年以来采用流式微球阵列( cytometric bead array，CBA) 技术检测血清中细胞因子包括 IFN ‐ γ、肿瘤坏死因子( TNF) 、IL-10、IL-6，IL-4 和 IL-2，发现血清 IFN-γ( ≥75pg /mL) 、IL-10( ≥60pg /mL) 显著增加，IL-6 水平轻度增加的细胞因子谱对 HLH 病例可以提前 3 ～ 13d 做出诊断，解决了 HLH 发作的早期诊断问题，且对区分HLH 和其他高炎症反应如菌血症和脓毒症等也具有重要意义［28-29］。细胞因子谱可作为原发性和继发性 HLH 之间快速鉴别诊断的工具之一，较低 IL-4和 IFN-γ 水平的 HLH 患者原发性 HLH 的可能性更高［30］，并结合年龄、临床表现和其他实验室检查有助于明确诊断。进一步研究分析细胞因子与相关临床表现之间的关系时，发现: 高细胞因子血症与肝脏器官损伤、凝血谱异常、血常规变化等相关，其中IFN-γ 增高是导致肝损伤和凝血谱异常的重要因子，而 IL-10 是与血细胞减少( 尤其是血红蛋白和血小板) 相关［31］。在预后方面的回顾性研究中，本研究组发现低蛋白血症、高水平的 LDH 和 IL-10 是预测 HLH 儿童早期死亡相关的独立预后因素［32］。而在活动性 MAS 中，IFN-γ 水平更高，研究表明 IL-18可能是 MAS 发生的易感细胞因子，且以高水平IL-18为特征的 sJIA 患者亚群发生 MAS 的频率更高［33］。

   2 治疗 HLH 的治疗取决于 HLH 的种类及其潜在的触发因素和临床表现的紧急程度和严重程度。原发性 HLH 多由基因突变所致，快速及时地确定疾病类型并尽早进行造血干细胞移植( HSCT) 是当前最有效的根治方法，若有触发因素存在，要及时控制触发因素如抗病毒、寄生虫、真菌、分枝杆菌等治疗。继发性 HLH 则取决于其不同的病因而有所不同。治疗上 HLH-04 方案与 HLH-94 方案相比，5 年生存率为 62% vs 56% ( P = 0. 15) ，无统计学意义，但HSCT 前病死率显著降低，从 27% 降低至 19% 。因此 Bergsten 等［34］认为早期引入环孢素并未改善依托泊苷-地塞米松联合治疗的结果，并建议继续使用HLH-94 方案作为首选治疗方案。对于 HLH 的治疗，目前国际组织细胞协会推荐使用以依托泊苷为基础的 HLH-94 方案尽早开展诱导治疗，同时要对患者进行支持治疗，根据疾病类型及进展情况选择维持治疗，并对原发性 HLH 要尽早进行 HSCT［35］。

   2. 1 HLH 的挽救治疗无论是 HLH-94 还是 HLH04均未提出针对治疗无效患者的挽救治疗方案［35-36］。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗人 CD20单克隆抗体，Chellapandian 等［37］在一项回顾性研究中发现含利妥昔单抗的 HLH 疗法可显着降低 EBV负荷和炎症症状。Marsh 等［38］提出阿仑单抗( 抗人CD52) 可能是治疗难治性 HLH 的有效挽救治疗方法，且对 HSCT 的改善和生存率有一定作用。基于抗胸腺细胞球蛋白( ATG) 的替代免疫疗法在法国的一项回顾性研究中显示 73% 的患者得到完全缓解，24% 的患者得到部分缓解［39］。王旖旎等［40］提出联合使用脂质体多柔比星、依托泊苷和大剂量甲基强的松龙( 即 DEP 方案) 来治疗那些对 HLH-94 /HLH-04 方案无效的患者，疗效明显。但该方案的反应持续时间相对较短，并存在胃肠道出血的风险。随后，该研究组调整治疗方案，在 DEP 方案中修改甲基强的松龙的剂量和持续时间，并将其与聚乙二醇-门冬酰胺酶( PEG-Asp) 组合( 即 L-DEP 方案) ，发现在 HSCT 治疗难治性 EBV-HLH 之前，L-DEP 是一种安全有效的挽救治疗，并增加了此类患者接受HSCT 的可能性［41］，而在近期该研究组进行的一项单中心研究也证实了这一观点［42］。该研究组的一项回顾性研究表明脾切除可延长不明原因的复发性HLH 患者的生存期［43］，其机制可能与 CD16 +CD56 + NK 细胞增多和血清 IL-21、IL-1α 水平下调有关，为复发性 HLH 的治疗提供了更多的可能性和参考治疗方案［44］。卢索替尼( Ｒuxolitinib) 是一种Janus 激酶 1 /2( JAK1 /2) 抑制剂，Maschalidi 等［45］在Prf1-/-和Ｒab27a-/-的小鼠模型实验中发现卢索替尼可缓解 HLH 的表现，并对血细胞减少、炎症反应、中枢神经系统受累和肝损伤的修复有效。Das等［46］也在小鼠模型实验中发现卢索替尼可抑制CD8 + T 细胞扩增和促炎细胞因子的产生，而不影响脱颗粒和细胞毒性功能，可提高小鼠存活率。Broglie［47］、Sin［48］及 Zandvakili［49］等分别在成人和儿童病例中报告了卢索替尼的应用，表明卢索替尼可作为 HLH 的潜在治疗选择。Ahmed 等［50］最新的一项单中心前瞻性临床试验发现卢索替尼可有效缓解继发性 HLH 患者临床症状，且耐受性良好。一项新的研究用于治疗难治性或复发性 HLH 的抗-IFNγ单克隆抗体 Emapalumab( NI-0501) ［51］，已完成了临床试验 ( NCT01818492) ，结果显示，治疗 8 周后，27 例患者中有 63% 的病例获得完全或部分缓解［52］，2018 年 11 月该抗体药物已经被美国食品药品监督管理局( FDA) 批准上市。

   2. 2 造血干细胞移植( HSCT) 治疗 HSCT 是目前已知的原发性 HLH 唯一且最有效的治疗方法［35］。然而，只有少数患者具有 HLA 相同的同胞，能够及时找到合适的 HLA 相容的供体较为困难。因此，在没有 HLA 匹配供体的情况下，越来越多地使用替代供体，例如 HLA-半相合的父母或同胞兄弟姊妹( 如有) 。成功的半相合 HSCT( haplo-HSCT) 的一个重大突破是证明移植物的有效 T 细胞去除可以预防急性和慢性移植物抗宿主病 ( GVHD) ，Bertaina等［35，53］提出了可选择性去除 TCＲαβ-T 细胞/ CD19 +细胞后输注移植物的方法。预处理方案的选择非常关键，基于白消安的清髓性预处理方案与高移植相关死亡率和静脉闭塞性疾病( VOD) 的高发病率相关，基于美法仑或苏消安的调理方法是较好的替代方案，毒性降低，总体生存率有所提高［54］，同时研究发现阿仑单抗的减低剂量预处理( ＲIC) 方案可降低混合嵌合体的发生率，且与前期急性 GVHD 的低发生率相关［55］，Allen 等［56］的一项多中心前瞻性研究也证实了这一点。目前认为有原发性 HLH 遗传倾向的无症状儿童应尽早进行 HSCT［35］。Lucchini等［57］提出抢先异基因干细胞移植可改善遗传倾向于原发性 HLH 的无症状儿童的预后。

   2. 3 HLH 的基因治疗近年来，新型的基因治疗受到越来越多的关注。Ghosh 等［58］提出一种新型治疗方法，通过动物模型的构建发现经过基因校正的 T 细胞在重建细胞毒性功能和在穿孔素缺乏症中对 HLH 的保护具有重要作用。然而该方法如何在疾病过程中应用以及 T 细胞移植水平还有待进一步研究。Panchal 等［59］同样在动物模型中发现基因校正 T 细胞的过继转移可纠正 XLP1 小鼠的体液和细胞免疫异常，为缺乏合适供体的 XLP1 患者的HSCT 治疗提供了新的思路。Huang 等［60］研究表明，缺氧诱导因子 1A ( HIF1A) 信号是 HLH 的一个关键的下游分子，它可能是 HLH 的一个新的治疗靶标。Chinn 等［9］提出全外显子组测序为确定 HLH患者的特定治疗机会提供了可能性，并对患者的HSCT 选择有一定的影响。3 总结及展望 HLH 作为一种严重威胁患儿生命的临床综合征，其症状和体征包括长时间发热和肝脾肿大，是非特异性的，然而疾病进展快，死亡率高，所以必须保持高度警惕，特别是在机体本身存在某些临床疾病的情况下，例如风湿病、感染、肿瘤及免疫抑制状态等，容易被原发疾病掩盖或干扰，给临床上带来诊断与鉴别诊断上的困难。目前，该疾病的早期诊断和鉴别诊断在大多数单位尚存在问题，本研究组提出的细胞因子谱快速检测有助于 HLH 的早期诊断与鉴别诊断。HLH 的常规临床诊断方法基本可以根据 HLH-04 方案所提出的满足 8 条标准中 5 条进行，待病情稳定，血象恢复时，进行 HLH 相关基因测序分析和功能检测以明确原发性 HLH 的诊断，为造血干细胞移植提供证据。当前 HLH 诱导治疗则主要采用 HLH-94 方案为主，但挽救治疗有多种方案可供选择，旨在减少过度炎症反应，同时针对潜在的病理机制。尽管 HSCT 是目前最有效的治疗方法，但 HLH 患者的死亡率仍很高，因此，探究新的治疗方法是需要努力的方向。

   参考文献1． Scott ＲB，Ｒobb-smith AHT． Histiocytic medullary reticulosis．Lancet，1939，234: 194-198．2．徐晓军，汤永民．噬血细胞综合征诊治研究进展．中华儿科杂志，2011，49: 712-716．3． Ishii E． Hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: pathogenesisand treatment． Front Pediatr，2016，4: 47．4． Janka GE，Lehmberg K． Hemophagocytic syndromes--an update．Blood Ｒev，2014，28: 135-142．5． Humblet-Baron S，Franckaert D，Dooley J，et al． IFN-γ and CD25drive distinct pathologic features during hemophagocyticlymphohistiocytosis． J Allergy Clin Immunol， 2019， 143:2215-2226．6． Chen X，Wang F，Zhang Y，et al． Genetic variant spectrum in 265Chinese patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis: Molecularanalyses of PＲF1，UNC13D，STX11，STXBP2，SH2D1A，andXIAP． Clin Genet，2018，94: 200-212．7． Xu XJ，Wang HS，Ju XL，et al． Clinical presentation and outcomeof pediatric patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis inChina: A retrospective multicenter study． Pediatr Blood Cancer，2017，64: doi: 10. 1002 /pbe． 26264．8． Morganti S，Tarantino P，Ferraro E，et al． Complexity of genomesequencing and reporting: Next generation sequencing ( NGS )中国小儿血液与肿瘤杂志 2020 年 4 月第 25 卷第 2 期 J China Pediatr Blood Cancer，April 2020，Vol 25，No． 2 ·115·technologies and implementation of precision medicine in real life．Crit Ｒev Oncol Hematol，2019，133: 171-182．9． Chinn IK，Eckstein OS，Peckham-Gregory EC，et al． Genetic andmechanistic diversity in pediatric hemophagocyticlymphohistiocytosis． Blood，2018，132: 89-100．10． Emile JF，Abla O，Fraitag S，et al．Ｒevised classification ofhistiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic celllineages． Blood，2016，127: 2672-2681．11． Zhang K，Chandrakasan S，Chapman H，et al． Synergistic defects ofdifferent molecules in the cytotoxic pathway lead to clinical familialhemophagocytic lymphohistiocytosis． Blood，2014，124: 1331-1334．12． Guo X， Jiang M， Tang X， et al． Familial hemophagocyticlymphohistiocytosis in a girl with a novel homozygous mutation ofSTX11: A case report． Medicine ( Baltimore) ，2019，98: e18107．13． Zhou S，Ma H，Gao B，et al． Characterization of a novel diseasecausingmutation in exon 1 of SH2D1A gene through ampliconsequencing: a case report on HLH． BMC Med Genet，2017，18:15-21．14．Ｒomero CA，Sanchez IP，Gutierrez-Hincapie S，et al． A novelpathogenic variant in PＲF1 associated with hemophagocyticlymphohistiocytosis． J Clin Immunol，2015，35: 501-511．15． Hiejima E，Shibata H，Yasumi T，et al． Characterization of a largeUNC13D gene duplication in a patient with familial hemophagocyticlymphohistiocytosis type 3. Clin Immunol，2018，191: 63-66．16． Spessott WA，Sanmillan ML，Mccormick ME，et al． Hemophagocyticlymphohistiocytosis caused by dominant-negative mutations inSTXBP2 that inhibit SNAＲE-mediated membrane fusion． Blood，2015，125: 1566-1577．17． Netter P，Chan SK，Banerjee PP，et al． A novel Ｒab27a mutationbinds melanophilin，but not Munc13-4，causing immunodeficiencywithout albinism． J Allergy Clin Immunol，2016，138: 599-601．18． Yeetong P，Suphapeetiporn K，Shotelersuk V． Mutation analysis andprenatal diagnosis of a family with Griscelli syndrome type 2: twonovel mutations in the ＲAB27A gene． World J Pediatr，2017，13:392-394．19． Tang X，Guo X，Li Q，et al． Familial hemophagocytic lymphohistiocytosistype 5 in a Chinese Tibetan patient caused by a novel compoundheterozygous mutation in STXBP2. Medicine ( Baltimore) ，2019，98: e17674．20． Sepulveda FE，Garrigue A，Maschalidi S，et al． Polygenic mutationsin the cytotoxicity pathway increase susceptibility to develop HLHimmunopathology in mice． Blood，2016，127: 2113-2121．21． Zhang K，Jordan MB，Marsh ＲA，et al． Hypomorphic mutations inPＲF1，MUNC13-4，and STXBP2 are associated with adult-onsetfamilial HLH． Blood，2011，118: 5794-5798．22． Palterer B，Brugnolo F，Sieni E，et al． Neuromyelitis optica，atypical hemophagocytic lymphohistiocytosis and heterozygousperforin A91V mutation． J Neuroimmunol，2017，311: 10-13．23． Zhang M，Bracaglia C，Prencipe G，et al． A heterozygous ＲAB27Amutation associated with delayed cytolytic granule polarization andhemophagocytic lymphohistiocytosis． J Immunol， 2016， 196:2492-2503．24． Abdalgani M，Filipovich AH，Choo S，et al． Accuracy of flowcytometric perforin screening for detecting patients with FHL due toPＲF1 mutations． Blood，2015，126: 1858-1860．25．Ｒubin TS，Zhang K，Gifford C，et al． Perforin and CD107a testingis superior to NK cell function testing for screening patients forgenetic HLH． Blood，2017，129: 2993-2999．26． Ammann S，Lehmberg K，Zur Stadt U，et al． Primary and secondaryhemophagocytic lymphohistiocytosis have different patterns of T-cellactivation，differentiation and repertoire． Eur J Immunol，2017，47:364-373．27． Henter JI，Elinder G，Sder O，et al． Hypercytokinemia in familialhemophagocytic lymphohistiocytosis． Blood，1991，78: 2918-2922．28． Xu XJ，Tang YM，Song H，et al． Diagnostic accuracy of a specificcytokine pattern in hemophagocytic lymphohistiocytosis in children． JPediatr，2012，160: 984-990．29． Tang Y，Xu X，Song H，et al． Early diagnostic and prognosticsignificance of a specific Th1 /Th2 cytokine pattern in children withhaemophagocytic syndrome． Br J Haematol，2008，143: 84-91．30． Chen Y，Wang Z，Luo Z，et al． Comparison of Th1 /Th2 cytokineprofiles between primary and secondary haemophagocyticlymphohistiocytosis． Ital J Pediatr，2016，42: 50-60．31． Yang SL，Xu XJ，Tang YM，et al． Associations between inflammatorycytokines and organ damage in pediatric patients withhemophagocytic lymphohistiocytosis． Cytokine，2016，85: 14-17．32． Luo ZB，Chen YY，Xu XJ，et al． Prognostic factors of early death inchildren with hemophagocytic lymphohistiocytosis． Cytokine，2017，97: 80-85．33． Bracaglia C，Prencipe G，Benedetti FD． Macrophage ActivationSyndrome: different mechanisms leading to a one clinical syndrome．Pediatr Ｒheumatol Online J，2017，15: 5-11．34． Bergsten E，Horne A，Arico M，et al． Confirmed efficacy ofetoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results ofthe cooperative HLH-2004 study． Blood，2017，130: 2728-2738．35． Stephan E ，Itziar A ，Tatiana VBG ，et al．Ｒecommendations for theuse of etoposide-based therapy and bone marrow transplantation for thetreatment of HLH: Consensus statements by the HLH SteeringCommittee of the Histiocyte Society． J Allergy Clin Immunol Pract，2018，6: 1508-1517．36． Henter JI，Honer A，Arico M，et al． HLH-2004: Diagnostic andtherapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis．Pediatr Blood Cancer，2007，48: 124-131．37． Chellapandian D，Das Ｒ，Zelley K，et al． Treatment of Epstein Barrvirus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximabcontainingchemo-immunotherapeutic regimens． Br J Haematol，2013，162: 376-382．38． Marsh Ｒ A，Allen CE，Mcclain KL，et al． Salvage therapy ofrefractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab．Pediatr Blood Cancer，2013，60: 101-109．39． Mahlaoui N，Ouacheeo-Chardin M，De Saint Basile G，et al．Immunotherapy of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with·116· 中国小儿血液与肿瘤杂志 2020 年 4 月第 25 卷第 2 期 J China Pediatr Blood Cancer，April 2020，Vol 25，No． 2antithymocyte globulins: a single-center retrospective report of 38patients． Pediatrics，2007，120: e622-e628．40． Wang Y，Huang W，Hu L，et al． Multicenter study of combinationDEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocyticlymphohistiocytosis． Blood，2015，126: 2186-2192．41． Wang J，Wang Y，Wu L，et al． PEG-aspargase and DEP regimencombination therapy for refractory Epstein-Barr virus-associatedhemophagocytic lymphohistiocytosis． J Hematol Oncol，2016，9: 84-93．42． Lai W，Wang Y，Wang J，et al． Epstein-Barr virus-associatedhemophagocytic lymphohistiocytosis in adults and adolescents-a lifethreateningdisease: analysis of 133 cases from a single center．Hematology，2018，23: 810-816．43． Jing-Shi W，Yi-Ni W，Lin W，et al． Splenectomy as a treatment foradults with relapsed hemophagocytic lymphohistiocytosis of unknowncause． Ann Hematol，2015，94: 753-760．44． Wang J，Han W，Gao Z，et al． Elevation of CD16( + ) CD56( + )NK-cells and down-regulation of serum interleukin-21 ( IL-21) andIL-1alpha after splenectomy in relapsed hemophagocyticlymphohistiocytosis of unknown cause． Hematology，2017，22: 477-483．45． Maschalidi S，Speulveda FE，Garrigue A，et al． Therapeutic effectof JAK1 /2 blockade on the manifestations of hemophagocyticlymphohistiocytosis in mice． Blood，2016，128: 60-71．46． Das Ｒ，Guan P，Sprague L，et al． Janus kinase inhibition lessensinflammation and ameliorates disease in murine models ofhemophagocytic lymphohistiocytosis． Blood， 2016， 127:1666-1675．47． Broglie L，Pommert L，ＲAO S，et al．Ｒuxolitinib for treatment ofrefractory hemophagocytic lymphohistiocytosis． Blood Adv，2017，1:1533-1536．48． Sin JH，Zangardi ML．Ｒuxolitinib for secondary hemophagocyticlymphohistiocytosis: First case report． Hematol Oncol Stem CellTher，2019，12: 166-170．49． Zandvakili I，Conboy CB，Ayed AO，et al．Ｒuxolitinib as first-linetreatment in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: Asecond experience． Am J Hematol，2018，93: e123-e125．50． Ahmed A，Merrill SA，Alsawah F，et al．Ｒuxolitinib in adultpatients with secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: anopen-label，single-centre，pilot trial． Lancet Haematol，2019，6:e630-e637．51． Prof FL，Allen C，De Benedetti F，et al． A novel targeted approachto the treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis ( HLH) withan anti-interferon gamma ( IFNγ) monoclonal antibody ( mAb) ，NI0501:First results from a pilot phase 2 study in children withprimary HLH． Blood，2015，126: LBA-3-LBA-3．52． Locatelli F，Jordan MB，Allen CE，et al． Safety and efficacy ofemapalumab in pediatric patients with primary hemophagocyticlymphohistiocytosis． Blood，2018，132: LBA-6-LBA-6．53． Bertaina A，Merli P，Ｒutella S，et al． HLA-haploidentical stem celltransplantation after removal of alphabeta + T and B cells in childrenwith nonmalignant disorders． Blood，2014，124: 822-826．54． Lehmberg K， Albert MH， Beier Ｒ， et al． Treosulfan-basedconditioning regimen for children and adolescents withhemophagocytic lymphohistiocytosis． Haematologica， 2013， 99:180-184．55． Marsh ＲA，Kim MO，Liu C，et al． An intermediate alemtuzumabschedule reduces the incidence of mixed chimerism followingreduced-intensity conditioning hematopoietic cell transplantation forhemophagocytic lymphohistiocytosis． Biol Blood Marrow Transplant，2013，19: 1625-1631．56． Allen CE，Marsh Ｒ，Dawson P，et al．Ｒeduced-intensity conditioning forhematopoietic cell transplant for HLH and primary immunedeficiencies． Blood，2018，132: 1438-1451．57． Lucchini G，Marsh Ｒ，Gilmour K，et al． Treatment dilemmas inasymptomatic children with primary hemophagocyticlymphohistiocytosis． Blood，2018，132: 2088-2096．58． Ghosh S，Carmo M，Calero-Garcia M，et al． T-cell gene therapy forperforin deficiency corrects cytotoxicity defects and preventshemophagocytic lymphohistiocytosis manifestations． J Allergy ClinImmunol，2018，142: 904-913．59． Panchal N，Houghton B，Diez B，et al． Transfer of gene-corrected Tcells corrects humoral and cytotoxic defects in patients with X-linkedlymphoproliferative disease． J Allergy Clin Immunol，2018，142:235-245．60． Huang Ｒ，Hayashi Y，Yan X，et al． HIF1A is a critical downstreammediator for hemophagocytic lymphohistiocytosis． Haematologica，2017，102: 1956-1968．( 收稿日期: 2019-09-19; 修回日期: 2019-12-02)( 本文编辑: 华瑛)

潘潘 · 发表于 2020-8-17 21:54

学术涛

海若 · 发表于 2020-8-17 23:21

谢谢分享！不愧是大神！