肺炎支原体相关性噬血细胞综合征11例病例系列报告（《中国循证儿科杂志》2020年）

论文小助手

       中国循证儿科杂志 2020 年 6 月第 15 卷第 3 期

       谷加丽 卢志威 王文建 郑跃杰 李 晶 邵艳冰

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       摘要 目的 探讨肺炎支原体相关性噬血细胞综合征( MP-HPS) 的临床特点、诊断、治疗及转归。方法 回顾性分析2013 年 6 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日深圳市儿童医院收治的 MP-HPS 患儿的临床资料。结果 11 例 MP-HPS 患儿的中位年龄为 3 岁 3 个月( 7 个月至 9 岁 7 个月) ，＜3 岁 5 例，男 6 例、女 5 例。均有发热，咳嗽 8 例，腹泻 3 例，精神差 1 例; 均有肝大，脾大 6 例。均表现为不同程度地血细胞减少、血清铁蛋白升高( ≥500 μg·L－1) 和乳酸脱氢酶不同程度地升高; 骨髓象提示均有噬血细胞现象; 肝功能异常 8 例，高甘油三酯 9 例，低纤维蛋白原血症 6 例，NK 细胞活性降低 8 例; 11 例均经MP-IgM 和/或 MP-DNA 检查证实 MP 感染，合并细菌和真菌感染各 2 例，未检测到其他病毒感染。胸部 X 线和 CT 显示，11例均有肺炎表现，合并胸腔积液 7 例，合并纵膈气肿和颈胸部皮下气肿 1 例。7 例行支气管镜检查，塑形性支气管炎 2 例。治疗和预后: 均予大环内酯类联合其他抗生素治疗，使用糖皮质激素和丙种球蛋白各 10 例、环孢素 4 例，环孢素+依托泊苷1 例; 7 例入住 PICU，其中气管插管 5 例; 好转出院 9 例，死亡 2 例。结论 MP-HPS 应早期明确诊断，积极治疗，及时阻断细胞因子风暴，以改善患儿的预后。

       关键词 肺炎支原体; 噬血细胞综合征; 儿童; 治疗

       11 cases of Mycoplasma pneumoniae-associated hemophagocytic syndrome: A case seriesreportGU Jia-li，LU Zhi-wei，WANG Wen-jian，ZHENG Yue-jie，LI Jing，SHAO Yan-bing ( Shenzhen Children ＇s Hospital，Shenzhen518026，China)Corresponding Author: ZHENG Yue-jie，E-mail: yuejiez@ sina．comAbstract Objective To investigate the clinical characteristics， diagnosis， treatment and prognosis of mycoplasmapneumoniae-associated hemophagocytic syndrome ( MP-HPS ) ． Methods The clinical data of MP-HPS children admitted toShenzhen Children＇s Hospital between June 1，2013 and December 31，2018 were retrospectively analyzed． Ｒesults The medianage of 11 patients with MP-HPS was 3 years and 3 months．There were 5 cases aged younger than 3 years，6 males and 5 females．Clinical manifestations included fever in 11 cases，cough in 8 cases，diarrhea in 3 cases，and poor mental health in 1 case． Allpatients had large liver，and large spleen was found in 6 cases． Laboratory examination results showed all of 11 patients had differentdegrees of hemocytopenia，elevated serum ferritin ( ≥ 500 μg·L－1) and lactate dehydrogenase．Bone marrow images suggestedhemophagocytosis in 11 cases． There were 8 cases of abnormal liver function，9 cases of high triglyceride，6 cases of lowfibrinogenemia，and 8 cases of decreased NK cell activity． MP infection was confirmed by MP-IgM MP-DNA tests in all 11 caseswith 2 cases of combined bacterial infections and 2 cases of fungal infections． No other viral infections were detected． Imagingexamination ( chest X-ray and chest CT) results showed all of 11 cases presented pneumonia，7 cases were complicated with pleuraleffusion，and 1 case was complicated with mediastinal emphysema and subcutaneous emphysema of the neck and chest． Seven casesunderwent bronchoscopy and 2 cases had plastic bronchitis． Macrolides were combined with other antibiotics． Glucocorticoid andgamma globulin were used in 10 patients，immunosuppressant ( cyclosporin) was used in 4 patients，and cyclosporin + etoposidewas used in 1 patient． Among the 7 patients admitted to PICU，5 were intubated． Nine cases were discharged after improvement and2 cases died． Conclusion MP-HPS should be diagnosed early and treated actively． Cytokine storm should be blocked in time toimprove the prognosis of children．

       Key words Mycoplasma pneumoniae; Hemophagocytic syndrome; Child; Therapy


       噬血细胞综合征( HPS) 又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症( HLH) ，是血液系统的常见病，起病急、进展快、病死率高，以感染因素引起多见，最常见的是病毒感染，尤其是 EB 病毒感染，肺炎支原体( MP) 感染引起的 HPS( MPHPS)较少见，国内外相关报道较少。现回顾性分析深圳市儿童医院( 我院) 近年来收治的 MP-HPS 患儿的临床资料，以提高对此病的认识。


       1 方法

       1．1 诊断标准

       1．1．1 HPS［1］ 发现 HPS 相关的分子遗传学异常，或符合以下 8 条中的 5 条可诊断 HPS。①发热: 体温＞38．5 ℃，持续＞7 d; ②脾大; ③血细胞减少( 累及外周血 2 系或 3 系) :Hb＜90 g·L－1，中 性 粒 细 胞 ＜ 1． 0 × 109 ·L－1，PLT ＜ 100 ×109·L－1，且非骨髓造血功能减低所致; ④ 甘 油 三 酯 ＞3 mmol·L－1或高于同年龄儿童的 3 个标准差，和/或纤维蛋白原＜1．5 g·L－1或低于同年龄儿童的 3 个标准差; ⑤在骨髓、脾、肝或淋巴结中找到噬血细胞( ＞2%) ; ⑥血清铁蛋白≥500 μg·L－1; ⑦NK 细胞活性降低或缺失; ⑧可溶性白细胞介素-2 受体( sCD25) 升高。1．1．2 MP-HPS ①符合 HPS 诊断标准; ②合并肺炎支原体肺炎( MPP) ，即临床和影像学诊断肺炎，并有 MP 感染的证据; ③排除其他病原感染: 诊断 MPP 之后、确诊 HPS 之前未发现合并其他病原，如病毒、细菌、真菌、结核及寄生虫。

       1．2 纳入标准 2013 年 6 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日我院收治的 MP-HPS 住院患儿。

       1．3 MP 检测 ①MP-IgM 抗体检测: 采用胶体金法定性检测人血清中的 MP-IgM 抗体，试剂采购于珠海丽珠试剂股份有限公司。②MP-DNA 检测: 采集咽拭子和/或肺泡灌洗液标本，采用 PCＲ-荧光探针法定量检测 MP-DNA，试剂盒采购于湖南圣湘生物科技有限公司。

       1．4 其他病原体的检测

       1．4．1 病毒 ①病毒核酸检测: 采用 PCＲ-荧光探针法，以口( 鼻) 咽拭子标本检测流感、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、偏肺病毒、冠状病毒、博卡病毒、呼吸道合胞病毒和 EB病毒，血标本检测 EB 病毒。②病毒抗原检测: 采用胶体金法在口( 鼻) 咽拭子标本中检测流感、副流感病毒。③病毒抗体检测: 采用化学发光免疫分析法在血标本中检测 EB病毒抗体。

       1．4．2 细菌和真菌 ①血培养: 法国梅里埃 Bact /Alert 3D血培 养 仪，血 琼 脂 培 养 基; 美 国 BD 公 司 生 产 的 BDBACTECFX 血培养仪，BACTEC PEDS Plus/F Culture Vial培养基。痰或肺泡灌洗液培养，培养基包括 MAC 培养基、BAP 培养基、HIN 培养基。结核分支杆菌检测: 酶联免疫法，结核分支杆菌特异性细胞免疫反应检测试剂盒( 海口维瑅瑷生物研究院) ; PCＲ-荧光探针法，结核分支杆菌核酸检测试剂盒( 圣湘生物科技股份有限公司) 。

       1．5 资料截取 患儿年龄、性别，起病至确诊 HPS 时间，临床症状和体征，既往史，出生史，一般实验室检查( 包括血常规、肝功能、凝血功能、血清铁蛋白、血脂等，均截取诊断HPS 时的检测数值) ，X 线胸片或胸部 CT，电子支气管镜检查，骨髓细胞学检查，病原体检测结果( 包括肺炎支原体检测，病毒检测，血、痰或肺泡灌洗液细菌、真菌培养) ，血 NK细胞活性等。

       1．6 统计学方法 采用 SPSS 19．0 软件进行分析。计量资料呈正态分布时以 xˉ±s 表示，非正态分布时以中位数表示。


       2 结果

       2．1 一般情况 研究期间在我院住院诊断的 MPP 患儿2 634例，其中 11 例( 0．4%) 诊断为 MP-HPS。11 例 MP-HPS 患儿的临床特征见表 1，中位年龄 3 岁 3个月，＜3 岁 5 例; 男 6 例、女 5 例。11 例均有发热，咳嗽 8例，腹泻 3 例，精神差 1 例; 均有肝大，脾大 6 例。有贫血史和咳喘史各 1 例。

       2．2 实验室检查 11 例均表现为不同程度的血细胞减少，2 系减少 2 例( 例 6 和 11) ，3 系减少 9 例。Hb 中位数为77 g·L－1，PLT 中位数为 45×109·L－1，中性粒细胞中位数为 0．63× 109 ·L－1。11 例血清铁蛋白中位数 7 260 μg·L－1，乳酸脱氢酶中位数 1 285( IU·L－1; 肺炎支原体检测均阳性，其中 DNA 阳性者 6 例，IgM 阳性者 7 例，两者均阳性者 2 例( 例 1 和 2) 。肝功能异常 8 例( 例 1 ～ 5、8、10、11) ，ALT 中位数 87( 21 ～ 457) IU·L－1。高甘油三酯血症 9 例( 例 2、4 ～ 11 ) ，甘 油 三 酯 中 位 数 4． 64 ( 1． 22 ～ 7． 45 )mmol·L－1。低纤维蛋白原血症 6 例( 例 3～ 5、8、10、11) ，纤维蛋白原中位数 1．26( 0．47～ 3．77) g·L－1。NK 细胞活性降低 8 例( 例 2～ 8、10) ，NK 细胞活性中位数 3．3( 1．8～ 5．7) %，例 1 未行 NK 细胞活性检测，例 11 虽行 sCD25 检测提示明显升高( ＞44 000 μg·L－1) 。例 2 和 8 合并细菌感染，例 4和 11 合并真菌感染，均未合并病毒感染。

       11 例均行骨髓检查，均发现有噬血细胞现象( 例 6＜2%) 。

       例 1 和 11 行 HPS 相关基因检测，均未见异常; 例 11 行细胞因子检测，IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ 正常，IL-10 和 TNF-α升高。

       2．3 影像学检查 11 例行胸部 X 线和 CT 检查，均有肺炎表现，7 例两肺野可见大片状或多发模糊片絮影; 2 例左肺大片状模糊片絮影，1 例以左肺下叶及舌叶为主，1 例以左肺上叶尖后段及舌段为主; 两肺小片状致密影和右中下肺大片高致密影各 1 例。合并胸腔积液 7 例，合并纵膈气肿及颈胸部皮下气肿 1 例。

       2．4 支气管镜检查 7 例行支气管镜检查，例 1 和 9 为塑形性支气管炎，例 8 为气管软化和气管内膜炎，例 2、4、5、10 为单纯气管内膜炎。

       2．5 诊断依据 表 1 显示，在 HPS 的 8 条诊断标准中，满足 7 条者 5 例，满足 6 条和 5 条者各 3 例。

       2．6 治疗和转归 11 例均予大环内酯类抗生素联合其他抗生素治疗，10 例( 除例 6 外) 使用糖皮质激素，10 例( 除例3 外) 予丙种球蛋白，5 例( 例 2 ～ 4、8、10) 应用环孢素( 例 2 加用依托泊苷) 。7 例( 例 2、4 和 7 ～ 11) 入住PICU，其中 5 例( 例 2、4、8、10、11) 行气管插管。例 2和 4 死亡，例 2 为起病后第 30 d( 入我院后第 7 d) 确诊，例 4 为起病后第 23 d( 入我院后第 3 d) 确诊，均死于多脏器功能衰竭，其他 9 例好转出院。





       3 讨论

       HPS 可以发生于各年龄人群，分为原发性和继发性 HPS。原发性 HPS 是一种常染色体或性染色体隐性遗传病。继发性 HPS 有感染相关性 HPS、恶性肿瘤相关性 HPS、巨噬细胞活化综合征( MAS) 和其他类型的 HPS( 如妊娠、药物、器官及造血干细胞移植等继发) 。感染相关性 HPS 是继发性 HPS 最常见的类型，常见病原有病毒、细菌、真菌、寄生虫、立克次体和 MP等［2］，其中病毒感染为常见诱因，尤其是 EB 病毒感染。

       MP 感染引起肺外损伤包括 HPS 的确切发病机制尚待阐明。MP 感染引起血液系统改变被认为与选择性细胞毒性 T 细胞依赖的 B 细胞减少、超抗原激活CD8+T 细胞密切相关［3］。MP 引起 HPS 的机制可能是免疫紊乱导致高细胞因子血症所致。目前国内外对于MP 感染引起的 HPS 仅有个案报道［4-6］。MP 感染好发年龄为学龄前期和学龄期［7］，HPS 可发生于任何年龄段［8］，本文报告的 11 例 MP-HPS 年龄为 7 个月至 9岁 7 个月，中位年龄为 3 岁 3 个月。11 例中，9 例无基础疾病，2 例行基因检测未发现异常，排除其他病原体感染( 4 例检出细菌或真菌均在确诊 MP-HPS 之后) ，诊断为 MP 感染引起的继发性 HPS。

       MP-HPS 临床表现［9］以发热和咳嗽为主，外周血 3系或 2 系降低，也有纤维蛋白原下降以及铁蛋白、乳酸脱氢酶、甘油三酯和噬血细胞水平升高。本文 11 例患儿中 6 例出现脾大，均为轻度肿大，而 EB 病毒感染所致 HPS 患儿的脾脏呈进行性增大，这是由于 EB 病毒易侵犯淋巴组织，而脾脏是淋巴免疫器官，故脾脏增大明显［10］。本文 8 例出现肝功能异常，ALT 水平轻度升高，这也与 EB 病毒感染相关性 HPS 不同，可能与 EB病毒的噬肝性有关。

       本文 11 例 MP-HPS 患儿的病情均较重，7 例入住PICU，入院后均予大环内酯类药物抗 MP，并予糖皮质激素和/或丙种球蛋白等治疗。此外，均联合应用其他抗生素，与患儿反复高热、发热时间较长、且病情较重、粒细胞降低有关，即使血培养、痰培养阴性，仍不能排除细菌感染，故积极应用抗生素，抑制炎性因子，以免引起更严重的并发症。最终 9 例好转出院，2 例死亡( 18．18%) ，平均住院时间 24 d。死亡的 2 例中，从起病到诊断 HPS 的时间均较长，没有及时明确诊断和积极规范使用丙种球蛋白和/或糖皮质激素治疗。其他文献也报道，MP-HPS 死亡原因大部分为诊断较晚或没有积极治疗［11］。

       综上所述，儿童 MP-HPS 起病急、进展快、死亡率高。当临床证实存在 MPP 且出现外周血 2 系或 3 系降低时，建议积极完善相关检查，及早明确诊断，积极使用大环内酯类药物控制原发病，同时应用糖皮质激素和丙种球蛋白阻断细胞因子风暴，从而改善患儿的预后。

        参考文献

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( 收稿日期: 2019-09-03 修回日期: 2020-06-16)( 本文编辑: 孙晋枫）

潘潘

赞 赞，肺炎支原体引起的噬血没有经验的大夫容易误诊，诊断及时的话很多不用化疗呢。

听涛观海