EBV感染相关淋巴增殖性疾病的诊治及病例（1）分享 —— 王昭教授

知识小助手 · 发表于 2022-1-7 10:47

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   噬血细胞综合征之家病友会主持人：

   有请王昭教授分享诊治病例。

    视频如下：

   王昭教授：

   目前北京友谊医院西城院区加通州院区差不多100张床位，通州院区的移植仓预计是2022年2月份可以开仓。通州院区整个床位有72张床位，现在已经开放了62张。西城院区大概有28张床位，有6个移植仓。所以，加起来总共差不多100张床位。我们在圣马可医院也建立了一个临时病区，那里病人有时候多，有时候少。反正整个综合来说，在我这每天住院的噬血细胞综合征的病人一般能超过50个左右，EB病毒的病人也差不多50个左右。

   所以说，我们这从诊疗经验来说，确实全国没有哪个医院能和我们在这个病种规模上比较的。我们经验相对就多了一点，而且我们中心呢，以成人为主，但是儿科也收治。所以，我们是成人与儿童的诊治经验都有的。

EBV增殖性疾病.png

EB病毒这个疾病，还是很复杂很特殊的。EB病毒是一个疱疹病毒。大家可能不太了解什么是疱疹病毒，其实疱疹病毒是临床上一个常见的病毒，一个大亚系。比如我们口腔长一个溃疡之类的，就是疱疹病毒引起来的。

EB病毒呢，目前在正常人里面都有。所以，我们在查EB病毒正常值的时候，常常都不是 0 ，有的医院正常值是小于 500 ，有的是小于 1000 ，有的是小于 5000，这个都是正常参考值。每个医院的检查方法不一样，导致这个结果的正常参考值也不一样。但是大家都知道，EB病毒结果是否正常，以每个医院的检查参考值为准。你不能以这个医院的参考结果数值，去另一个医院检查评估，这种情况下是评估不了的。现在还没有办法把各个医院的EB病毒拷贝数参考结果进行互通。

EB病毒.png

   但是大家记住一点，EB病毒在正常人的体内就是有的。但它不像艾滋病毒一样，艾滋病毒在体内一查到阳性，那病人就麻烦了，那就是艾滋病了。还要新冠病毒也是，只要体内一查到新冠病毒，那你就是新冠病毒患者了。它是不允许有一个拷贝数的，只要有，就麻烦了，就确诊了。所以，对比EB病毒，这个就是区别，EB病毒在正常人的体内就是有。正常的情况下，EB病毒在记忆B细胞里面。换句话说，EB病毒在体内都是在B细胞里面。那么，我们在病理组织里面，也可以找到EB病毒，这个EB病毒是一个病理切片，做个EBER+。就是说，血液和病理上，正常人都会有一点EB病毒的。

   所以，我们不能说这个人有一两个EB病毒阳性，就说这个人是EB病毒感染者，不是这么定性的。

   这张幻灯墙代表什么意思？就是我们体内有EB病毒，那为什么它不发病呢？因为我们有免疫功能，能把这个EB病毒控制住。谁来控制这个EB病毒呢？是细胞免疫。

EB病毒免疫功能.png

   EB病毒主要有两个免疫，一个体液免疫，一个是细胞免疫，这两个免疫都很重要。当然，还有其他的免疫，我就不提了，最重要的就是这两个系统系统。体液免疫就是抗原抗体的反应，细胞免疫主要就是T细胞这些功能，杀伤这些病毒或肿瘤。

   那么，在我们体内当中，主要靠什么控制EB病毒？主要是细胞免疫，体液免疫的意义不大。这点大家必须要注意到了，体液免疫意义不大。这个知识点，是许多人都不知道的。

   体液免疫是什么呢？体液免疫主要是产生抗体，产生对EB病毒的抗体。你看我们很多慢活EB的病人，出来的抗体结果都是非常的高，但是它不具备保护作用。它不能帮助我们清除EB病毒，它只是反应性的增高。所以说，在我们体内里面的体液免疫是没有什么意义的。这里面同时提到一个疫苗，现在很多病毒有疫苗，包括新冠病毒疫苗，包括我们的EB病毒也有疫苗。我们怎么评价EB病毒疫苗有没有作用呢？不是看打完疫苗能不能产生抗体，而是通过打完以后能不能产生细胞免疫，细胞免疫对EB病毒的免疫功能就非常难评估了。

   体液免疫就很容易，我们就查抗体，无论是儿童还是成年人，查EB病毒相关疾病，抗体都很高。但是抗体都很高，EB病毒一样的存在，为什么呢？说明这个体液免疫抗体，是没有保护作用的。它只是反应性的增高，代表可能有EB病毒了，但是根本不能清除体内的EB病毒。所以说，在我们治疗当中，如果是在一些免疫当中，主要是调动体内的细胞免疫，来进行治疗EB病毒，我后面还会提到这个的重要性的。所以说，我们体内主要是靠细胞免疫来杀伤和控制EB病毒的。

   我们最近做的抗EB病毒免疫活性的检查，这个就是检查细胞免疫活性的。所以，我们就能知道，这个儿童或者这个患者，体内有没有抗EB病毒活性，如果有抗EB病毒活性，我们有时候愿意采用保守治疗，我们希望调动他体内的抗免疫活性来把EB病毒杀死。起到一个控制EB病毒的作用。所以，一些儿童我们愿意保守治疗的，必须查到免疫活性是正常的。或者第一次查是阴性的，但是随着我们的治疗，免疫活性慢慢转阳了，细胞免疫功能激活了，它能够把EB病毒杀死了。这种儿童是非常非常有希望，或者有一部分希望来保守治疗完全成功的。最后不用造血干细胞移植，来把EB病毒控制住。所以，这个抗EB病毒免疫活性的检查非常的关键和重要。

   这个检查方法是我们发明的，目前主要在友谊医院用。目前国家专利还没有批下来，批下来以后，全中国的大夫都可以用，都会去用这个检查评估病人。所以，现在这个检查暂时只有来友谊医院做，这个检查对儿童尤为重要，如果儿童持续抗EB病毒免疫活性是阳性的，细胞免疫是正常的（不要看抗体，抗体没有用，抗体是体液免疫），这个儿童是有机会进行保守治疗的，至少是有希望的。

   那么，我们再谈一谈我们怎么查体内是否存在EB病毒的再激活。很多人说，我查抗体，我抗体特别高，所以医生说我就有EB病毒。这样对不对呢？

   那我再讲一个疾病知识，大家就知道了。现在我们全球面临新冠病毒。大家记着不，以前我们都查新冠病毒的抗体，我们把它叫初筛实验。现在这个检查是不是都去掉了，直接查DNA了。就是把你口腔里面用棉签沾一下，就做检查了，直接查DNA，不再抽血了，不再查抗体了，为什么？因为所有的抗体，都会有假反应的，就是说他可能是假阳性、假阴性都存在。所以说，抗体的检查，新冠病毒叫初筛。EB病毒的也是如此。EB病毒这个抗体，很多时候并不能反应体内EB病毒的真正情况。所以说，抗体检查评估EB病毒的感染时代，基本上结束了。

EB病毒血液检测.png

   就像新冠病毒一样，现在谁还去查抗体，没人再去查抗体了。我们现在查DNA，非常的快速，简便，而且还便宜。所以说，新冠病毒不查抗体了，EB病毒也是类似的。抗体诊断的时代，那是我们以前查DNA，既不方便又很昂贵，所以当时都查抗体。现在新的时代到来了，DNA更加直接，更加精准的反应体内EB病毒的情况。所以在我们这里，我们评估一个病情的严重程度，病情是否好转，我们根本不看抗体是否增高了，还是转阴了。我们完全是以EB病毒DNA结果来评估这个疗效，来判断疾病的进展。但是，遗憾的是很多医院的做法不一样，检查方法不一样，每个医院之间是没法去平衡的。但是病人连续在同一家医院检查，这个EB病毒DNA结果是可以权衡你的EB病毒拷贝数是上升还是下降了，对我们的病情判定是有一定的帮助的。

   还有一个就是病理里面的EBER，很多在线的病友都听说过这个EBER，它就是组织里面也可以检测EB病毒的含量。所以说，目前我们在体内评估EB病毒是否阳性，或者拷贝数过多，或者EB病毒再激活了，或者存在EB病毒相关疾病的时候，主要通过血液里面的DNA，或者组织里面的EBER来判定结果的。抗体结果的意义，是不大的。当然，也有一些老的大夫，他还是认为抗体很重要，那只是时代造成的问题。我相信就像新冠病毒一样，随着时间的推移，大家对抗体越来越不那么重视了。现在只是新冠病毒太重要了，我们迅速的用DNA取代了抗体。EB病毒没有那么重要，没有上到战略层面，所以还不是完全的关注点。

   那么，在血里面的EB病毒，有两个情况。一个叫血里面游离的EB病毒，还有一个就是细胞内的EB病毒，实际上这两个意义是不一样的。不同的疾病结果不同，有些疾病是以游离的EBB病毒为主，有些是以细胞内的EB病毒为主。像我们的慢活EB，细胞内的EB病毒检测是更重要的。所以说，告诉大家我们查EB病毒DNA，不仅要查游离的，血浆里面的EB病毒DNA，还要查细胞内的EB病毒DNA。

   现在很多医院，只检查游离EB病毒DNA，这样是不够的。对很多疾病的早期会漏诊的，会误诊的。所以，你最好跟医生说，最好是能送检查细胞内和游离EB病毒DNA，两个都得查，它们都得评估。我们评估一个病人是否完全好转，我们不仅要血浆里面的EB病毒DNA转阴，细胞内的EB病毒DNA也必须低于正常值，才能叫转阴。如果仅仅是血浆里面的DNA转阴，是不够正确的。所以，这个给大家科普讲讲。你们不了解其中的意义，这个没关系。但是至少知道这两个都得查，两个都得评估。

慢活EB诊断标准.png

   那么，慢活EB的诊断，慢活EB我们怎么诊断呢？这里面有很重要的一项，这个病史至少要有3个月，这个病史是什么病史？就是乏力、有低热、有肝功能异常、不能用别的原因解释的，考虑是EB病毒引起来的，这种病史至少有3个月，就可以确诊了。第二条证据就是有EB病毒明确的证据，明确的证据就是血里面的DNA或组织里面的EBER阳性，抗体我觉得是没有意义的。所以说，仅仅抗体阳性，那很多人都是慢活EB了，那就是错误的了。所以，我觉得抗体诊断慢活EB的时代，已经过去了。现在主要是查DNA，EB病毒直接的证据，因为病毒就是DNA，抗体只是一个间接的反应。所以说，有临床病史三个月，又有EB病毒DNA直接的证据，就可以诊断慢活EB了。

   慢活EB呢，儿童青少年比较常见，成年人也有。一般来说，青少年这种慢活EB的愈后更好。特别是皮肤型的，主要是皮肤改变为主，其他内脏没有明确EB病毒的证据，这种病人大部分能活个8--10年以上，甚至活个20年的，我都见过。但是成年人的慢活EB愈后就不好了，很少或者一般很难超过5年或8年的。大部分成年病人在发病5-6年左右就发病死亡了。儿童青少年相对愈后要好一些，当然，病人个体差异非常的大。我也见过这样的儿童，几个月发病进展，就生命危险了。有的儿童好好坏坏的活个10年或20年。所以说，每个人的病情不一样，个体差异非常大。所以说，慢活EB不要去对比，张三和李四，可能有点张三活了20年，李四几个月就不行了，这是完全有可能的。

   之前主持人也给我说过，也希望我和大家分享一些病例，今天大家可以看看我们这个病例的诊疗过程，这个其实很专业，希望大家能听懂一些吧，可以了解我们中心怎么判断EB病毒微信程度和治疗情况的。

   病例一：

      这个病人是年轻男性，28岁，他因为发热，血细胞减少，在当地医院检查EB病毒DNA是阳性的，各种治疗都无效，怀疑是不是合并噬血细胞综合征了，就转到我们医院来了。

   转到我们医院来后，这个病人实际上前期发热有五个月，最近一个月加重了，所以，整个病史有半年了。从EB病毒阳性来看，符合慢活EB的一个病史诊断，诊断这个病人是一个慢活EB。来到我们医院以后，常规的抗感染治疗效果不好，血象进一步下降，轻度的贫血，血小板也减少，有肝功能异常，胆红素增高。噬血的指标可溶性SCD25增高，铁蛋白也增高，骨髓有噬血现象，整体符合一个慢活EB加噬血细胞综合征的诊断指标。

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你们可以看，这个病人外周血的血浆里面的EB病毒DNA小于正常值，但是单核细胞里的阳性，所以我们一样判断EB病毒阳性。所以，有些病人是偏离的，有些病人不是血浆和单核细胞都阳性，两个检查都得查，有一个阳性，就是阳性结果。有些其他医院只查EB病毒血浆，如果只查血浆，这个病人早期可能就会被漏诊。

我们再看这个病人的感染细胞亚群，这个病人仅仅感染CD19，CD19就是B细胞，所以这个病人仅仅是B细胞里面有EB病毒，其他的T细胞和NK细胞里面都没有。这种就是比较好的结果，所以我们诊断这个病人是慢性活动性EB病毒感染，单独累及B细胞，合并噬血细胞综合征。这种慢活EB合并噬血理论上，是一个非常危险的状态，该怎么治疗？

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   这个病人，因为感染的是B细胞，所以我们B细胞有一个特别特殊的药物，叫利妥昔单抗，很多病人知道就是美罗华。这个药清除B细胞是非常的好，你把B细胞都杀死了，EB病毒在B细胞里面，最后就是EB病毒都没了。另外这个病人有噬血，我们给了一个DEP方案，给予两个疗程以后，病人的情况就完全好转了，EB病毒就转阴了，一般情况也明显的好转了，血象也恢复正常了。那么，我们的目标是治愈，所以我们继续给了4个疗程，总共6个疗程以后，这个病人完全的治愈。

   现在停药已经快3年了，恢复的是非常的好！所以说，即使慢活EB，合并了噬血细胞综合征，如果它仅仅感染B细胞，是可以完全治愈的，这点大家觉得厉害吧。所以说，很多人觉得慢活EB的成年人愈后不好，不做移植活不了，其实不是这样的，要精准的诊断，精准的判断，就有好的结果。所以，这种慢活EB合并噬血的病人，看起来不好，疾病又加重了。实际上，我们可以给他完全的治好！这就需要多做精准的检查。

   很多病人说，我家没钱，做不了那么多检查，医生给我开点药吧。没有诊断，哪来的治疗！  我给病人说句实话，如果你诊断不精准，那就叫卖药，不叫治病。我在门诊碰到这样的病人，医生我嫌麻烦，我家没钱，给我点药就行了，我吃点药就好了。说句实在话，没有诊断，怎么可能有治疗啊。就像一个人，你都不知道他犯了什么罪，你怎么给他判刑呢。所以，大家一定要记住，我们医生只有精准的分层诊断，才有精准的治疗。所以，有些检查我们多做，不一定是多的。你会发现一个很有趣的现象，去小诊所，给你药。去大医院就是检查检查再检查。为什么，大医院对于一些复杂的病人，必须要精准的诊断，才能给你精准的治疗。他如果诊断不出，他是不会给你任何治疗的，除非是抢救生命，给予对症治疗，这是另外一回事了。这是非常负责任的一个方式，而不是医生对你不好，不是医生让你多花钱，你误解了。大医院一般都不缺病人的。所以，我们一定要精准检查才能更好的治疗。相反，小的医院或诊所，做不了一些检查，怎么给你治疗。所以，这点我必须给病友分享，一些该做的检查必须得做。你不做，医生判断不了。一些关键检查，相当于是我们对疾病的利器。

   再说我们这个EB病毒相关性疾病，有很多种类型，他不同的类型，感染的细胞不一样。比如传单，传单感染的就是B细胞。这里面呢，要提一句话，很多儿童病人，青少年都很少，当然也有少数青少年，他感染的就是B细胞的传单，得了一个重症传单，然后合并了噬血细胞综合征，合并噬血以后，去哪治疗？去ICU抢救，抢救完以后，很多病人或医生说，是不是需要做移植？这种观点是错误的，如果只是一个重症传单合并的噬血，感染是B细胞，其实我们体内的免疫功能是很容易把病毒清除掉的，至少是利妥昔单抗，这种病人可以这么说，几乎不用做移植，就能完全治愈，长期存活。

EBV分选.png

   所以说，不是说你这个噬血有多严重，就必须做移植，这是一个极其错误的观点。这就又提到精准诊断，如果这个儿童感染的是B细胞，EB病毒诱发的噬血，完全可以通过我们常规的，简单的治疗达到完全的治愈。哪怕你在ICU抢救了20天，只要渡过了这个危险阶段，是可以完全治愈的。根本不需要你去做造血干细胞移植。这点一定要给病友们交流，千万不要错误判断。

   还有一个就是维持治疗，很多病人说这个医生建议我40周的维持治疗，有没有意义？完全没有意义的！为什么这么说：因为当EB病毒清除掉以后，你用药干嘛？想干什么？ EB病毒都没有了，哪来噬血呢？这个时候的病人，就规规矩矩的养身体。你用那些药物，反而影响病人恢复，说不定EB病毒又复来了。今天有一个病人刚刚给我打电话，我不知道在不在病友群里面，家里是宁波的，在上海看的病，医生给他说要40周的治疗，他就向我问诊。我说你来北京评估检查下，我不能评估上海的检查。如果来北京的检查EB病毒完全转阴，哪怕你在ICU抢救过，我也不建议任何维持治疗，以观察为主。类似病人静养就好了，养个几个月或半年，可能就完全治愈了。没必要再用药了，用药花钱不说，而且这种药都是有毒的，对身体还有伤害的。VP16长期使用，会得第二肿瘤的。所以说，我们能不用药，尽量不用药。但是，这些治疗是基于什么？基于我们评估检查的基础，我才给你说的。如果我一查完，你的EB病毒还是7次方、8次方，那你肯定就要考虑移植或更加积极的治疗了。

   我们评估你这个患儿好不好？不是取决于孩子感觉怎么样，你家长感觉怎么样，是以实验室检查为准的。我从来不以孩子是不是活蹦乱跳了来判断，当然，也不是完全不看。最主要是看检查指标已经达到一个很好的状态了，只要检查结果达到一个很好的状态了，这个孩子病恹恹的，我也觉得没事。我也不会你过渡的治疗，也不建议你治疗，以静养为主。所以说，这点大家一定要记住，以检查结果为准。有一些病友也说，王主任，你为什么非要我到你那检查，你就直接给我说，这个怎么治。问题是我不给你做检查，哪里知道你什么情况。很多医院，无论是上海的，甚至北京的，他们做不了这些检查，我怎么给你评估。你只有做了相关检查，我才能给你定义评估结果。医生依据的就是实验室检查，我不敢说每次都百分之百的正确，但是至少百分之八九十的把握判断你是不是没事了。所以说，必须做相关的检查。

   我们再看看EB病毒相关噬血细胞综合征，EB病毒相关噬血可以感染T细胞，NK细胞。也可以所有的细胞都感染，就是包括B细胞。感染B细胞的，可以不用做移植，几乎可以完全治愈。如果是B细胞、T细胞、NK细胞都有，怎么办？好不好？是不好的！如果这个病人是全系感染，或者以T细胞为主，或者以NK细胞为主，都是不好的。特别是成年人病人，几乎都要做移植！儿童病人有一部分需要做移植，有一部分不需要做移植。怎么去甄别他们，这个我们后面再谈。

   还有一种情况，EB病毒噬血或慢活EB，一检查仅仅感染B细胞，家属说我这种情况是不是没事了？也不是绝对的，也不绝对。因为为什么，因为我们一些有基因缺陷的病人，他仅仅EB病毒感染B细胞就合并噬血细胞综合征了。所以说，我们在判断病人感染B细胞愈后的好坏，有一个重要的前提是，这个病人没有先天性的免疫缺陷，包括原发性噬血细胞综合征。没有这些问题，我们才说他愈后好！如果这个孩子有先天的免疫缺陷，那他也得做移植。因为今天一个EB病毒引起感染，明天一个小病毒也会引起噬血，最终反复发作就会死亡。所以说，对于EB病毒感染B细胞的噬血或慢活EB，还有一个前提，需要排除原发性噬血细胞综合征和原发性免疫缺陷的情况下，才可以说可以保守治疗就能完全治愈。这点，也是很复杂的，医学还是很高深的。

   但是，其他很多类型的，就是很糟糕了。除了异基因造血干细胞移植以外，目前对慢活EB，这些T细胞感染，NK细胞感染，全系感染的慢活EB，没有明确的治疗方案。但是我们现在正在尝试各种努力，确实有些病人没有通过移植，就达到了一个治愈的目标。但是从整个数据显示，还是少数病人。那么，我们还有新的治疗方案还在试用，在尝试，包括一些细胞治疗，如果拿到以后呢，你们也可以到我们这治疗，现在还没有拿到。预计快的话，明年3月份，也许我这个细胞治疗就可以做到了，有愿意的，可以到我这尝试治疗。但是现在，针对类似的慢活EB，肯定的结论是异基因造血干细胞移植。其他的，都叫临床实验或者尝试，这一点务必的记住。现在包括其他任何治疗，包括PD1，都不是百分之百的有效。如果一个大夫，夸大其词，说什么方案能治好，一定是骗你的！没有，肯定是没有的！现在移植毕竟是高风险，有可能移植就失败了，人就没了。所以，现在我们也在尝试低风险的、可能有效的治疗方案去治疗这个危险的疾病。

   所以这个EB病毒感染淋巴细胞亚群的检查，这是我发明的。这个检查很重要，很多外检公司都在做，但是有70%至80%的公司都做不精准。这个检查有一个很重要的特点，当这个公司收费特别低的时候，其实做的就不准。为什么这样说呢，这个检查最终是一个PCR扩增，我就不讲技术了，怕你们听不懂。就是说：他就是手续很复杂，要连续多次的分选以后，做出来的结果才精准。所以说，这个检查他不给你做分选，直接给你做检查，这个结果常常不精准。费用不等同于好的疗效，但是好的精准的诊断，费用一定不会太便宜。这点你们记住就可以了。

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   我们再小结一下这个男青年，这个慢活EB，现在在临床非常的常见，儿童，青少年，成年人都有。大部分感染是T细胞，NK细胞的，或者是全系感染的，这部分病人常常没有更好的办法，异基因造血干细胞移植是目前唯一的治疗方案。但是，确实有少数是感染B细胞的，这类病人，如果我们排除了原发的免疫缺陷疾病，是可以完全治愈的。这个青年男性，他已经到了噬血细胞综合征的阶段，但最后，我们还是完全把他治愈了。

   好了，以上这个慢活EB特定B细胞感染的病例就分享完成了。

   噬血细胞综合征之家病友会主持人：

   感谢王昭教授的分享！