|
|
中国医师协会血液科医师分会中华医学会儿科学分会血液学组 噬血细胞综合征中国专家联盟
通信作者：王昭，首都医科大学附属北京友谊医院血液科。王天有，首都医科大学附属北京儿童医院血液科。
引用本文：中国医师协会血液科医师分会，中华医学会儿科学分会血液学组，噬血细胞综合征中国专家联盟.中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)[J]. 中华医学杂志，
【摘要】噬血细胞综合征(HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH),是一种遗传性 或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。近年来HLH的诊治策略不断更新，为更好 地指导我国医师的临床实践，基于当前的循证医学证据，经多领域医学专家共同商讨，对2018年版的 《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》进行修订，制定《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年 版)》。本指南制定了 HLH临床诊断和治疗路径，旨在进一步规范我国HLH的诊断和治疗。
【关键词】噬血细胞综合征；诊断；治疗；指南
噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome， HPS)，又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH),是一'种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎 症反应综合征。HLH缺乏特异性临床表现，因此 容易误诊、漏诊；由于HLH的潜在病因多种多样， 首诊科室较多，存在多学科交叉的特点。HLH是 一种进展迅速的高致死性疾病，HLH未经治疗的 中位生存时间不超过2个月[12]。为提高我国HLH 患者的早期诊断水平，指导规范化治疗，降低病死 率，经我国多领域医学专家共同商讨，在参考国外 相关指南和诊疗规范的基础上，对2018年版的《噬 血细胞综合征诊治中国专家共识》[3]进行修订，制 定中国HLH患者的临床诊疗指南，以供临床参考。
根据美国卫生保健研究和质量机构(Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ)证据分 级系统对证据进行分级及推荐，指南中的推荐意见 基于6个证据等级，共分3个级别。证据等级定义 如下：la级:源于对多项随机对照研究的荟萃分析 结果；I b级:源于>1个设计良好的随机对照试验 结果；n a级:源于>1个的设计良好的前瞻性非随 机对照研究结果；Hb级:源于>1个的设计良好的 其他类型干预性临床研究结果；m级:源于设计良 好的非干预性研究（如描述性研究、相关性研究 等）；IV级:源于专家委员会报告或权威专家的临床 经验报道。推荐等级标准定义如下:A级:源于la、 I b级证据，要求推荐方案论述总体质量好、一致 性强,且内容中包含>1个的随机对照研究;B级:源 于n a、nb、m级证据，要求推荐方案进行了较好的 非随机化临床研究;C级:源于IV级证据，推荐内容 证据源于专家委员会报告或权威专家临床经验或 意见，缺乏临床研究直接证据。推荐级别与证据等 级直接相关。
一、HLH的定义和分类
(一) HLH的定义
一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖 和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综 合征。以发热、血细胞减少、肝脾肿大及肝、脾、淋 巴结和骨髓组织发现噬血现象为主要临床特征。
(二)HLH 的分类
按照是否存在明确的HLH相关的基因异常， HLH可分为“原发性”和“继发性”两类。伴随分子 遗传学研究的不断深人，部分原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disorder，PID)以及先天性代谢缺陷病表现为HLH易感，同时原发性HLH 新的候选基因也在逐步拓展。目前国际上对于原 发性HLH更为细化的分类及命名正在讨论当中。 此外，继发性HLH也被认为存在一定的基因背景。
1.原发性HLH:由遗传性淋巴细胞毒功能受 损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要 为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。目前报道 的HLH相关基因100余种，相对明确的HLH致病 基因有17种。根据基因缺陷的特点，将原发性 HLH归类如下：（1)家族性HLH (familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)，共 5 个 亚型，包括FHL-1~5。FHL-1相关的缺陷基因及编 码蛋白至今仍未确定,FHL-2至FHL-5对应PRF1、 UNC13D、STX11及STXBP2基因及编码蛋白。 (2)免疫缺陷综合征相关HLH，包括Griscelli综合 征 2 (GS-2)、Chediak-Higashi 综合征（CHS)和 Hermansky-Pudlak综合征2(HPS-2),缺陷基因分别 是RAB27 A、LYST和AP3pl〇(3)X连锁淋巴增生性 疾病(X-linked lymphoproliferative disease, XLP),包 括XLP-1、XLP-2,缺陷基因分别是SH2D1A、XIAP, 以及自身炎症性疾病相关NLRC4和CDC42基因。 (4)EB病毒驱动型HLH,缺陷基因包括镁离子转运 基因（magnesium transporter 1, MAGT1 )、白细胞介 素-2诱导的T细胞激酶(IL-2-inducible T-cell kinase, ITK)、CD27、CD70、CTPS1 和 RASGRP1 基因。
2.继发性HLH:由肿瘤、风湿免疫性疾病、感 染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征,通常无 已知的HLH致病基因缺陷及家族史。随着基因突 变鉴定及认识的不断进步，继发性HLH和原发性 HLH二者之间的界限变得模糊，目前认为很多继 发性HLH也存在一定的基因背景，如原发性HLH 相关基因的杂合改变及多态性，并且在遭受外界触 发因素（如病毒感染等）的“二次打击”后表现出 HLH发病。对于未检测出目前已知的HLH致病基 因，且无法确定继发病因的患者暂时归类于原因不 明HLH,在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻 找原发病因。（1)恶性肿瘤相关HLH:常见于血液 系统恶性肿瘤,包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴 瘤相关HLH最常见，尤以自然杀伤(natural killer, NK)细胞和T细胞淋巴瘤多见。HLH也可继发于 少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。
(2)风湿免疫性疾病相关HLH，又称巨噬细胞活化 综合征(macrophage activation syndrome, MAS):常 见于全身性青少年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA)、成人 Still 病（adult onset still disease, AOSD)、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE )和坏死性淋巴结炎等。
(3)感染相关HLH:继发性HLH的最常见诱因，包 括细菌、真菌、病毒及原虫感染等，可以为感染触发 和(或)宿主免疫功能受损时的机会性致病。病毒 是感染相关HLH最常见的诱因，尤以EB病毒 (epstein-barr virus, EBV)感染最常见。（4)其他：器 官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞 (chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)免疫治疗、 妊娠和药物等也可诱发HLH。遗传代谢性疾病在 诱发因素的作用下偶可发生HLH。
二、HLH诊断标准
(一)HLH-2004诊断标准[9]:目前公认的HLH 诊断标准，国际组织细胞协会于2004年修订，符合 以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH: (1)分 子诊断符合HLH:存在目前已知的HLH相关致病 基因，如 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、 LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3pl、MAGT1、 CD27等病理性突变。（2)符合以下8条指标中的 5条或以上:①发热:体温>38.5 °C,持续>7 d;②脾 大;③血细胞减少(累及外周血两系或三系）：血红 蛋白<90 g/L( <4周婴儿，血红蛋白<100 g/L)，血小 板<10〇xl〇9/L，中性粒细胞<l.〇xl〇VL且非骨髓造 血功能减低所致;④高甘油三醋(triglyceride, TG) 血症和(或)低纤维蛋白原血症:甘油三酯>3 mmol/L 或髙于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L 或低于同年龄的3个标准差;⑤在骨髓、脾脏、肝脏 或淋巴结中发现噬血现象;⑥NK细胞活性降低或 缺如；⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白>500 JJLg/L; ⑧sCD25 (可溶性白细胞介素-2受体)升高。
(二）HLH中枢神经系统受累（central nervous system-HLH，CNS-HLH)M :可为 HLH 首发临床表 现,也可在HLH病程中发生:（1)症状/体征:表现为 精神和(或)神经系统症状(如易激惹、意识改变、癫 痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等）；(2)中枢 神经系统影像学异常:头颅MRI提示脑实质或脑膜 异常；（3)脑脊液[cerebrospinal fluid, CSF)异常(脑 脊液细胞增多和(或)蛋白质升高]。HLH患者出 现上述一项或多项异常时，需考虑诊断CNS-HLH。 所有疑似CNS-HLH的患者都建议进行头颅影像学 检查和腰椎穿刺脑脊液检测。
需要特别注意以CNS起病的原发性HLH，临 床表现常常不典型[11]。少部分原发性HLH患者以 难以控制的脑白质病变为主要临床表现而就诊于 神经科,血液系统症状等其他HLH临床表现不明 显或间断发生，HLH相关指标不明显，极易被误诊。
三、HLH临床诊断路径
(一)发现疑似病例——发热、血细胞减少、脾 大或肝功能异常三联征
当患者出现临床上无法解释的持续发热，血细 胞减少，伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH 的可能。
(二)推进诊断的第一步——血清铁蛋白
铁蛋白>500 ^g/L成为HLH的诊断标准之一，
在诊断HLH的灵敏度是84%[9]。也有研究认为在 儿童中血清铁蛋白>10 000 jjug/L对HLH的诊断的 敏感性达90%，特异性达96%[12]。但是铁蛋白< 500 jjig/L可能成为诊断HLH的负性评价指标™。 建议对疑似HLH病例首先检测血清铁蛋白水平， 如其显著升高对HLH诊断具有强烈的提示意义， 应即刻开展HLH确诊相关的检测。此外，对于铁 蛋白数值高于当地实验室检测上限的样本可进行 倍数稀释。对于血清铁蛋白<500 jjLg/L的患者，要 进行密切的临床观察，重复评估HLH诊断相关 参数。
(三)确定诊断——遵循HLH-2004诊断标准
完善HLH确诊相关的检查[^]:⑴空腹TG>3.0 mmol/L是HLH-2004诊断标准的指标之一，但 因其影响因素较多，缺乏较好的特异性和敏感性。 纤维蛋白原<1.5 g/L时具有诊断意义。(2)噬血现象 不是HLH诊断的充要条件。(3) NK细胞活性:降低 是指NK细胞杀伤靶细胞的功能下降,不能以NK 细胞的比例或数量减少来代替。(4) sCD25水平升 高：国际组织细胞协会曾定义为sCD25水平> 2 400 U/ml。据国内协作组和梅奥医学中心的研究 结果推荐：sCD25水平>6 400 pg/ml可以作为诊断 指标之一。(5)细胞因子谱:HLH相关细胞因子谱检测可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性。
当符合HLH-2004诊断标准8项指标中5项及 以上时即可诊断HLH，并进一步完善HLH病因的 相关检查。当患者符合4项标准时，应密切监测病 情变化，并重复评估HLH相关指标。当患者符合 3项及以下标准时，应监测病情变化，必要时重复 评估。
(四)病因诊断寻找引起HLH的病因
1.询问病史和查体:应仔细询问职业;婚育史 (是否有近亲婚配）；家族史(家族成员是否有先证 者或类似疾病史）；过敏史;有无发热、盗汗和体重 下降;有无皮疹;或有无淋巴结肿大等。详细了解 特殊用药史和旅行史。
2.细胞毒功能检查和HLH相关基因的蛋白表 达检测[15] l)ACD107a:颗粒胞吐损害(FHL-3~5, CHS和GS-2)相关的基因缺陷导致NK细胞和细胞 毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)溶酶 体相关膜糖蛋白CD107a转移到细胞表面的功能受 损。流式细胞术检测NK细胞和CTL细胞表面 ACD107a可以快速筛查与脱颗粒途径有关的原发 性HLH。(2)原发性HLH相关基因的蛋白表达:穿 孔素、Muncl3-4、SAP、XIAP和颗粒酶B等HLH缺 陷基因相对应的蛋白表达量和功能的检测可作为 快速鉴别原发性HLH的可靠依据。
3.基因测序:诊断原发性HLH的金标准。基 因测序的推荐指证:（1)细胞毒功能检查和HLH相 关基因的蛋白表达检测存在明确异常的患者； ⑵阳性家族史或发病年龄<12岁的患者;(3)未找到 明确病因的HLH患者; (4)反复发作的HLH患者。
4.病原学筛查[16]:完善细菌、真菌、病毒以及原 虫感染等病原学检测。EBV感染既可以作为HLH 的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类型的 HLH合并存在，促进病情的发展。无论是恶性肿 瘤相关HLH、风湿免疫性疾病相关HLH,还是存在 已知基因缺陷的原发性HLH,EBV都可能参与其 中。因此EBV-DNA(单个核细胞和血浆)检测对协 助寻找HLH的病因或诱发因素具有重要意义。此 外，病原学NGS检查可用于协助诊断感染病因。
5.肿瘤性疾病筛查[17]:根据典型病史，结合 PET-CT等影像学检查、病理活检、骨髓免疫分型和 染色体等检查诊断和鉴别诊断肿瘤相关HLH。病 初有淋巴结肿大患者尽量在化疗前结合影像学结 果行淋巴结活检术。>1岁患者均应行骨髓活检。
6.风湿免疫性疾病筛查[16]:完善病史采集、典型症状及体征、免疫球蛋白、补体和自身抗体等检 查。风湿免疫性疾病相关HLH区别于其他类型 HLH在于疾病早期多表现为非感染因素的白细胞 及血小板升高，C-反应蛋白升高，血沉增快和纤维 蛋白原升高。随着疾病的进展，炎症指标的异常和 血细胞的进行性下降是协助诊断HLH的重要指标。
7.其他类型的HLH:需结合病史和继发性 HLH分子组学病因筛查等相关特殊检查明确。
(五)诊断流程
当患者出现不明原因的持续发热，外周血细胞 减少，伴脾肿大或肝功能异常时应怀疑HLH的可 能。疑似HLH患者建议按以下流程进行诊断，见 图1。符合HLH诊断标准患者，及早进行病因筛 查，指导后续治疗。
四、HLH的治疗路径
HLH的治疗主要分为两个阶段:首先，诱导缓 解治疗主要针对过度的炎症状态以控制HLH活化 进展;然后，病因治疗主要纠正潜在的免疫缺陷和 控制原发病以防止HLH复发。由于HLH是一种进 展迅速的高致死性疾病，及时启动恰当的治疗方案 是改善预后的关键。
(一)一线治疗
1.治疗方案推荐——HLH-1994方案：HLH-1994方案适用于各种类型HLH的一线诱导 治疗(A级推荐，Ib级证据)[1_。8周诱导治疗包 括依托泊苷(etoposide，VP-16)和地塞米松,以及鞘 内注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-1994方案： VP-16:150 mg/m2, 1 周 2 次，第 1~2 周；150 mg/m2, 1周1次，第3~8周。地塞米松:10 mg_m_2’d_1，第1~ 2 周；5 mg • m_2 • d_1，第 3~4 周；2.5 mg • m_2 • d_1，第 5~ 6周；lmmgTir^d-1,第7~8周。基于年龄调整的 VP-16使用剂量已逐步得到认可：15岁以下患者 75~150 mg/m2; 15~39岁患者75~100 mg/m2;40岁及 以上患者50~75 mg/m2。HLH-2004方案推荐从治疗 初始就同时加用环抱霉素A(cyclosporine, CsA)[9]， HLH-1994方案中则是在8周诱导治疗后才加入 CsA。根据前瞻性临床研究结果和国际组织细胞 协会推荐意见，HLH-1994方案为首选诱导方案。 部分轻型HLH和风湿免疫性疾病相关HLH可以单 纯应用糖皮质激素冲击治疗。一些特殊病原体(如 杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等)感染相关HLH患 者可以通过针对病原体的治疗后获得缓解,而无需 加用免疫调节药物及细胞毒药物。
2.治疗疗程:诱导治疗并不意味着必须给予 8周的治疗。大部分继发性HLH患者应根据患者 的具体情况评估病情,在达到完全的临床应答后做出是否停止HLH治疗的决策，及原发病明确后及 时转人原发病治疗。
(二)挽救治疗
初始诱导治疗后2周应进行疗效评估，未能达 到部分应答(partial response,PR)及以上疗效的难 治性HLH患者建议尽早接受挽救治疗。复发性 HLH指治疗后达到PR及以上疗效的患者再次出现 HLH活动，可以采用原方案重复或采用与初始诱 导治疗不同的挽救治疗方案。
1. DEP方案:一种由脂质体多柔比星、依托泊 苷和甲泼尼龙组成的联合治疗方案(B级推荐，Hb级 证据），成人难治性HLH总应答率达到76.2%，其中 完全应答(complete response,CR)率27%[20]。起始剂 量为脂质体多柔比星25 mgTnAd-1,第1天。依托泊 苷100 mg■mAd'第1天(年龄剂量调整原则参照 HLH-1994诱导方案）。甲泼尼龙2 mg.kg—1 ■ d—1，第 1~3天；0.211^1^-1*(1_1,第4~14天（风湿免疫性疾 病相关HLH可予更高剂量甲泼尼龙维持治疗）。 该方案每2周重复一次。针对难治性EBV-HLH，可 在DEP方案基础上联合培门冬酶或左旋门冬酰胺 酶(L-DEP方案）：培门冬酶的推荐剂量为1 800U_ m+d'第3天，也可使用等效的左旋门冬酰胺酶 (B级推荐，Hb级证据)[_。培门冬酶的使用时间 间隔为28d，即可交替采用DEP和L-DEP方案。
2•芦可替尼（ruxolitinib):—种JAK1/2抑制剂 (A级推荐，lb级证据)[23_27]。单药治疗推荐用量 为：（1)14岁以下，根据体重（<10 kg、<20 kg或> 20 kg),剂量分别为 2.5 mg、5 mg 或 10 mg, 2 次/d。 ⑵14岁及以上,剂量为10 mg,2次/d。此外，芦可 替尼联合糖皮质激素、芦可替尼联合HLH-1994方 案或芦可替尼联合DEP方案可能进一步提髙疗效。
3.依帕伐单抗(emapalumab): —•种IFN-7的单克 隆抗体(B级推荐，nb级证据），能有效中和干扰 素(IFN)-7且控制过度炎症反应，原发性HLH经治 患者有效率63%[28]。依帕伐单抗起始剂量为1 mg- kg_\3 d'根据临床和药代动力学评估调整剂量， 随后剂量可递增至3 mg/kg, 6 mg/kg,最大10 mg/ kg。治疗时间初步设计为8周，可根据实际情况延 长（等待接受造血干细胞移植）或缩短（不短于 4周）。可与地塞米松联用，地塞米松剂量为5~ lOmg^Ad-1，依帕伐单抗给药前1天开始，可根 据患者情况评估减量。
4.其他：主要为细胞因子靶向治疗及免疫治 疗[■],例如CD52单抗(阿伦单抗)(B级推荐，II b级 证据）、IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）(B级推荐， lb级证据)等。可根据医师经验及患者状况进行 个体化选择。
(三)维持治疗™
针对HLH的维持治疗目前仅推荐于暂时不能 进行异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)的原发性HLH患者。根据HLH-1994方案，维持治 疗方案为依托泊苷联合地塞米松（依托泊苷 150 mg.rrr2.d_1,2周 1 次；地塞米松 10 mg.nT2.d_1， 连续3 d，2周1次），维持治疗方案可以酌情调整， 以最小的治疗强度防止HLH复发。继发性HLH患 者在HLH缓解后及时转入原发病治疗。
(四）allo-HSCT[31]
allo-HSCT的指征包括：（1)已证实为原发性 HLH的患者;（2)难治性/复发性HLH; (3)严重中枢 神经系统受累的HLH患者。即使只有单倍体供 者，allo-HSCT也可以积极进行。此外，移植应尽可 能在药物治疗达到临床缓解后及时进行。一般情 况下，风湿免疫性疾病相关HLH的患者并不推荐 allo-HSCT,而难治性/复发性高侵袭性淋巴瘤相关 HLH和EBV-HLH患者则可能从allo-HSCT中获益。
即使病因并未明确，患者一旦确诊HLH就应 开始积极寻找供者，因为发病至移植的时间间隔是 影响预后的因素。HLH患者的供者筛选除了需要 考虑年龄、HLA位点相合度、健康状况等，还需要评 价供者是否存在与受者相关的疾病风险，如细胞毒 功能(包括NK细胞活性、脱颗粒功能、HLH缺陷基 因对应的蛋白表达等）和EBV-DNA等。原发性 HLH患者选择亲缘供者时应该进行HLH缺陷基因 筛查。
(五)CNS-HLH的治疗M
确诊CNS-HLH的患者，病情允许时应尽早给予 銷内注射甲氨蝶呤(methotrexate, MTX )和地塞米松 (dexamethasone,Dex)。根据年龄调整的剂量如下： 年龄<1 岁，MTX 6 mg/Dex 2 mg; 1~2 岁，MTX 8 mg/ Dex 2 mg; 2~3 岁，MTX 10 mg/Dex 4 mg; >3 岁，MTX 12 mg/Dex 5 mg。每周鞘内注射治疗持续到中枢神 经系统(临床和CSF指标)恢复正常至少1周后。
(六)支持治疗[16]
1.感染:HLH患者支持治疗的原则与HSCT的 标准相似，包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预 防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。 新出现的发热症状,需鉴别HLH进展及感染，开始经验性广谱抗生素治疗。
2.出血:HLH患者因血小板减少和凝血功能 异常，存在自发性出血的高风险。支持治疗目标是 维持血小板计数>5〇xl〇7L以及凝血检查相对正 常。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物 和新鲜冰冻血浆，必要时补充活化W因子。促血小 板生成药物，包括重组人血小板生成素 (recombinant human thrombopoietin，rhTPO)和艾曲 泊帕等，也可用于提高血小板计数水平[32]。
3.脏器功能：由于药物毒性及炎症反应,HLH 患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不 全。治疗期间严密监测脏器功能，对症支持治疗。 血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能，提高 重症HLH的总体生存率[33] 〇
(七)不同类型HLH的分层治疗
针对HLH的治疗常常在潜在疾病明确之前就 开始，全面的病因筛查将为HLH提供附加的治疗 方案。根据HLH临床严重程度和原发病特点制定 个体化的治疗策略以提高临床疗效，改善转归结 局。不同类型HLH分层治疗路径见图2。
五、HLH疗效评估[29]
诱导治疗期间,建议每2周评估一次疗效。疗效评价指标包括血清sCD25、铁蛋白、血细胞计数、 甘油三酯、噬血现象和意识水平(有CNS-HLH者）： (1) CR:上述指标均恢复正常范围。(2) PR:>2项 症状/实验室指标改善25%以上，个别指标需达到 以下标准:①SCD25水平下降1/3以上;②铁蛋白和 甘油三酯下降25%以上;③不输血情况下：中性粒 细胞<0.5xl〇9/L者需上升100%并>0.5xl〇wL，中性 粒细胞〇.5~2.〇xl(f L者需上升100%并恢复正常； ④丙氨酸转氨酶>400 U/L者，需下降50%以上。 (3)无效(no response, NR):未达到上述标准。
指南制定委员会名单
执笔专家：王昭（首都医科大学附属北京友谊医院血液科）； 王天有（首都医科大学附属北京儿童医院血液科）
参与讨论专家(按姓氏笔划排列）：于洁（重庆医科大学附属 儿童医院血液肿瘤科）；马小军（中国医学科学院北京协和 医院感染内科）；王天有（首都医科大学附属北京儿童医院 血液科）；王迁（中国医学科学院北京协和医院风湿免疫 科）；王欣（山东省立医院血液科）；王昭（首都医科大学附属 北京友谊医院血液科）；王贵强（北京大学第一医院感染疾 病科）；王晶石（首都医科大学附属北京友谊医院血液科）； 王祷旎（首都医科大学附属北京友谊医院血液科）；王巍 (哈尔滨医科大学附属第二医院血液科）；方建培（中山大学 孙逸仙纪念医院儿科）；方拥军（南京医科大学附属儿童医 院血液肿瘤科）；牛挺（四川大学华西医院血液科）；刘玉峰 (郑州大学第一附属医院儿科）；刘立相■(上海交通大学医学 院附属同仁医院血液科）；刘炜（河南省儿童医院血液 科）；刘嵘（首都儿科研究所附属儿童医院血液科）；刘燕鹰 (首都医科大学附属北京友谊医院风湿免疫科）；孙立荣（青 岛大学附属医院儿科）；李娟（中山大学附属第一医院血液 科）；李彩凤（首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫 科）；李鸿斌（内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科）；汤永 民（浙江大学医学院附属儿童医院血液科）；张连生（兰州大 学第二医院血液科）；张卓莉（北京大学第一医院风湿免疫 科）；张蕊（首都医科大学附属北京儿童医院血液科）；张曦 [陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）血液科];罗学群 (中山大学附属第一医院儿科）；杨程德（上海交通大学医学 院附属瑞金医院风湿免疫科）；邵凌云（复旦大学附属华山 医院感染病科）；金润铭（华中科技大学同济医学院附属协 和医院儿科）；金洁（浙江大学医学院附属第一医院血液 科）；胡群(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科）；胡 绍燕（苏州大学附属儿童医院血液科）；赵岩（中国医学科学 院北京协和医院风湿免疫科）；赵鸿（北京大学第一医院感 染疾病科）；袁晓军（上海交通大学医学院附属新华医院小 儿血液肿瘤科）；徐雅靖（中南大学湘雅医院血液科）；高素 君（吉林大学第一医院肿瘤中心血液科）；黄燕（中南大学湘 雅医院感染病科）；黄晓军（北京大学人民医院血液病研究 所）；郭涛（华中科技大学同济医学院附属协和医院血液 科）；戴云鹏（山东省立医院儿科）
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
[1]Henter JI, Elinder G, Soder O, etal. Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Acta Paediatr Scand, 1991, 80(4): 428-435.DOI:10.1m/j.1651-2227.1991.tb11878.x.
[2]Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Eur J Pediatr, 1983, 140(3):221-230. DOI: 10.1007/ BF00443367.
[3] ，丨.[J]-'杂志，2018, 98(2): 91-95. DOI: 10.3760/cma. j. issn.03762491.2018.02.004.
[4]Janka GE, Lehmberg K. Hemophagocytic
lymphohistiocytosis: pathogenesis and treatment[J].
Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2013, 2013: 605-611.D0I:10.1182/asheducation-2013.1.605.
[5]Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Eur J Pediatr, 2007, 166(2): 95-109.D0I:10.1007/s00431-006-0258-1.
[6]Chandrakasan S, Filipovich AH. Hemophagocytic
lymphohistiocytosis: advances in pathophysiology,
diagnosis, and treatment[J]. J Pediatr, 2013, 163(5): 12531259. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.06.053.
[7]Ramos-Casals M, Brito-Zer6n P, L6pez-Guillermo A, etal. Adult haemophagocytic syndrome[J]. Lancet, 2014, 383(9927): 1503-1516. DOI: 10.1016/S0140-6736(13) 61048-X.
[8]Canna SW, Marsh RA. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Blood, 2020, 135(16):1332-1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936.
[9]Henter JI, Horne A, Aric6 M, etal. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer, 2007, 48(2): 124131. DOI: 10.1002/pbc.21039.
[10]Horne A, Wickstrom R, Jordan MB, et al. How to treat
involvement of the central nervous system in hemophagocytic lymphohistiocytosis? [J]. Curr Treat Options Neurol, 2017, 19(1): 3. DOI: 10.1007/
s11940-017-0439-4.
[11]Blincoe A, Heeg M, Campbell PK, etal.
Neuroinflammatory disease as an isolated manifestation of hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. J Clin Immunol, 2020, 40(6): 901-916. DOI: 10.1007/
s10875-020-00814-6.
[12]Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, etal. Highly elevated ferritin
levels and the diagnosis of hemophagocytic
lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer, 2008, 50(6): 12271235. DOI: 10.1002/pbc.21423.
[13]Nikiforow S, Berliner N. The unique aspects of
presentation and diagnosis of hemophagocytic
lymphohistiocytosis in adults[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2015, 2015: 183-189. DOI: 10.1182/asheducation-2015.1.183.
[14]Zhang J, Wang Y, Wu L, et al. Application of an improved flow
cytometry-based NK cell activity assay in adult
hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Int J Hematol, 2017, 105(6):828-834.DOI:10.1007/s12185-017-2195-3.
[15]Bryceson YT, Pende D, Maul-Pavicic A, etal. A prospective
evaluation of degranulation assays in the rapid diagnosis of familial hemophagocytic syndromes[J]. Blood, 2012, 119(12): 27542763.DOI: 10.1182 2011-08-374199.
[16]Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, et al. How I treat
hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Blood, 2011,
118(15):4041-4052.DOI:10.1182 2011-03-278127.
[17]Daver N, McClain K, Allen CE, et al. A consensus review on malignancy-associated hemophagocj^tic lymphohistiocytosis in adults[J]. Cancer, 2017,123(17):32293240. DOI: 10.1002/ cncr.30826.
[18]Henter JI, Aric6 M, Egeler RM, etal. HLH-94: a treatment
protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society[J]. Med Pediatr Oncol, 1997, 28(5): 342-347. DOI: 10.1002/(sici)
1096-911x(199705)28 : 5<342::aid-mpo3>3.0.co;2 .
[19]Trottestam H, Horne A, Arico M, et al. Chemoimmunotherapy
for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol[J]. Blood, 2011, 118(17): 45774584.DOI: 10.1182 2011-06-356261.
[20]Wang Y, Huang W,HuL,etal. Multicenter study of combination
DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Blood, 2015, 126(19):21862192. DOI: 10.1182 2015-05-644914.
[21]Wang J, Wang Y, Wu L, etal. PEG-aspargase and DEP
regimen combination therapy for refractory Epstein-Barr virus-associatedhemophagocyticlymphohistiocytosis[J]_ J Hematol Oncol, 2016, 9(1): 84. DOI: 10.1186/
s13045-016-0317-7.
[22]Zhao Y, Li Z, Zhang L, et al. L-DEP regimen salvage therapy for paediatric patients with refractory Epstein-Barr virus-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Br J Haematol, 2020, 191(3):453459. DOI: 10.1111/ bjh.16861.
[23]Zhang Q, Wei A, Ma HH, et al. A pilot study of ruxolitinib as a front-line therapy for 12 children with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Haematologica, 2021, 106(7):18921901. DOI: 10.3324/haematol.2020.253781.
[24]Ahmed A, Merrill SA, Alsawah F, etal. Ruxolitinib in adult patients with secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: an open-label, single-centre, pilot trial[J]. Lancet Haematol, 2019, 6(12): e630-e637. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30156-5.
[25]Wang J, Wang Y, Wu L, et al. Ruxolitinib for refractory/ relapsed hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Haematologica, 2020, 105(5):e210 212. DOI: 10.3324/ haematol.2019.222471.
[26]Wang H, Gu J, Liang X, etal. Low dose ruxolitinib plus HLH-94 protocol: a potential choice for secondary HLH[J]. Semin Hematol, 2020, 57(1): 26-30. DOI: 10.1053/j. seminhematol.2018.07.006.
[27]Wang J, Zhang R, Wu X, et al. Ruxolitinib-combined doxorubicin-etoposide-methylprednisolone regimen as a salvage therapy for refractory/relapsed haemophagocytic lymphohistiocytosis: a single-arm, multicentre, phase 2 trial[J]. Br J Haematol, 2021, 193(4): 761-768. DOI: 10.1111/bjh.17331.
[28]Locatelli F, Jordan MB, Allen C, etal. Emapalumab in
children with primary hemophagocytic
lymphohistiocytosis [J]. N Engl J Med, 2020, 382(19): 18111822. DOI: 10.1056/NEJMoa1911326.
[29]Marsh RA, Allen CE, McClain KL, etal. Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab[J]. Pediatr Blood Cancer, 2013, 60(1): 101-109.DOI:10.1002/pbc.24188.
[30]Rajasekaran S, Kruse K, Kovey K, etal. Therapeutic role of anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, in the management of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis/sepsis/multiple organ dysfunction/ macrophage activating syndrome in critically ill children [J]. Pediatr Crit Care Med, 2014, 15(5): 401-408. DOI: 10.1097/PCC.0000000000000078.
[31]Jordan MB, Filipovich AH. Hematopoietic cell transplantation for hemophagocytic lymphohistiocytosis: a journey of a thousand miles begins with a single (big) step[J]. Bone Marrow Transplant, 2008, 42(7):433-437. DOI: 10.1038/bmt.2008.232.
[32]Wang Y, Wang Z, Wu L, et al. Recombinant human thrombopoietin is an effective treatment for thrombocytopenia in hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Ann Hematol, 2013, 92(12): 1695-1699. DOI: 10.1007/ s00277-013-1819-9.
[33]Edwards-Richards A, Defreitas M, Katsoufis C, et al. Therapeutic plasma exchange in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. J Pediatr Intensive Care, 2014, 3(1):41-44.DOI:10.3233/PIC-14079.
|
|
发表于 2022-5-21 10:25
