2岁男孩EB病毒相关噬血细胞综合征，治疗失败的病例分析 —— 王昭教授

知识小助手 · 发表于 2022-6-16 11:10

      噬血细胞综合征之家病友群直播间，王昭教授对失败病例的分析。

      特别感谢这位小病例妈妈提供的资料！再次感谢！希望能帮助到大家，让大家认识到此疾病的危险性！

      病例二：

   2岁小男孩，在当地医院因为EB病毒相关噬血细胞综合征2021年10月11日进ICU，EB病毒血浆结果是4.65X10-6次方。医生给予对应的减半剂量的依托泊苷化疗，10月26日左右又发烧，那时候不清楚是噬血没控制住还是其他原因。10月27日EB病毒血浆是9.43X10-4次方。

   经过6次依托泊苷的治疗，提问逐步正常，2021年11月5日出院的时候，各项指标都好转，11月3日EB病毒血浆结果转阴。但是11月13日又发烧了，当时是漏服两颗地米，，11月4日检查EB病毒血浆结果是1.75X10-5次方。后来进感染科上了化疗，上了抗感染治疗，再次退烧。但是白介素10结果大于正常参考值100倍以上（正常参考值9.1，1000是参考值上限），白介素2受体结果大于正常参考值10倍以上（正常参考值710,  7500是参考值上限）。说明当时噬血细胞综合征是没有完全缓解的。

   基因结果：当地医院基因检测结果UNC13D有2个突变，PRF1有1个突变，均意义不明，来源于父亲。CD107a和NK活性结果偏低。

   11月24日北上友谊医院，25日入院，医生检查EB病毒血浆阴性，全血1.70的3次方；（没有述EB病毒淋巴细胞亚群和骨髓穿刺的结果），铁蛋白5000；SCD25结果22912；EB病毒抗免疫细胞结果是阳性；CD107a结果正常；NK活性结果正常；其他基因蛋白表达均正常。二代基因检测结果也没有发现明确的致病性基因点。

      经过医生判断，考虑孩子现状，结合孩子复发病史的情况。11月30日给予2个疗程的LDEP方案+芦可替尼治疗。整体病情好转，噬血多项关键指标恢复正常。上疗后复查过EB病毒抗免疫细胞结果3次，均阴性。

   2021年12月28日给予DEP方案第三疗程的巩固治疗，甲强龙等药物依医生医嘱口服。2022年1月5日打长效生白针后出院。1月7日开始，孩子白细胞、中性粒出现下降。1月8日因发烧收入院，怀疑是感冒感染。

   医生临床给予美罗培南消炎，治疗无效。

   白细胞、中性粒持续掉到零点几数值，发烧也持续加重。再给予万古霉素和早晚生白针，仍然无效。

   再次全面检查，结果是：铁蛋白结果持续升高至37000，SCD25结果150000+，血红蛋白持续降低至医学警戒值，血小板降低至个位数，EB病毒血浆结果也升高5次方。医生判断噬血细胞综合征复发，给予第四次挽救化疗方案。并再次给予相关重要项检查，其后出：染色体结果异常，男性Y染色体丢失，6、7、8号染色体不同部分缺失。

   骨髓病理活检结果：结合临床病史症状倾向于EBV阳性NK/T细胞淋巴组织增值性疾病2--3级。医生临床分析后，建议该小病友缓解症状后，尽快行异基因造血干细胞移植术，后期该小病友在他院紧急移植失败，非常遗憾。

   病例二疑惑：

   小病友家属就相关疑惑问题如下：

   1、地方医院的前期治疗，是否会影响或部分影响后期介入治疗医生的医学判断？

   2、为什么后期病情的爆发如此迅速和凶猛？

   3、该小病友到底是EB病毒相关噬血细胞综合征？还是就最后的活检结果、染色体异常、体征等症状，怀疑判断是慢性活动性EB病毒感染疾病？

   请王昭教授权威分析解惑。

   视频如下：



   王昭教授：

   我觉得这个病例整理的蛮好的，在回答之外，前面我觉得有几点和大家分享下。

   第一、EB病毒阳性的情况下，怎么判断这个孩子是不是一个原发性噬血细胞综合征。有没有原发基因缺陷的问题。我觉得现在要重视这个问题了。以前呢，大家说我检查基因，没有找到明确的基因致病性问题，所以诊断不了原发性噬血。实际上，这个问题不能一概而论，我们现在发现这样的病例还是很多的。就这个孩子来说，可能原发性噬血细胞综合征的可能性不大。但是呢，还是要小心。我们现在很多基因公司的检测，他就做外显子，或者只做一个基因套餐。这种情况会漏掉一些基因，漏掉一些内含子的问题，内含子就是不编码蛋白质的序列，但是它有时候也会参与致病。所以，最近我们也诊断过一例孩子，他的内含子致病的位点发生了突变。如果这个基因公司的检测套餐不含有内含子，会漏掉这个原发性噬血细胞综合征的诊断。所以说，原发性噬血的诊断，特别对儿童，包括EB病毒阳性的病人，要重视这个问题。如果一旦原发性噬血诊断明确，那实际上这个造血干细胞移植要尽快进行。因为原发性噬血是移植的绝对指针。EB病毒相关噬血细胞综合征不一定都要做移植，但是，对于这种存在原发问题的，一定是要做移植的。

   第二点，就是说地方的前期治疗，地方的前期治疗，实际上对我们后期的很多判断，影响上来说，也不是特别的强烈。我们对于一个疾病危险程度的评估，主要还是评估他的客观的指标。举个最简单的例子，这个病人有个重要的指标，染色体结果异常。我不知道这个病人是不是一来就做过染色体的检查，是正常的？还是说就做了这一次染色体，发现是遗传的？我记不清这个病人的病程记录了。

噬血细胞综合征病例二.png

   是这样的，EB病毒相关噬血细胞综合征如果出现了明显的染色体异常，在我们看来，是一个移植的绝对指针，或者说是一个相对比较强的指针。因为我们觉得对于遗传学的一些改变，特别是一些是是而非的基因来说的话，染色体异常的意义更加重大。所以说我们非常重视染色体，所以我想当时医生让这个孩子去做移植，可能不仅仅是因为疾病的爆发，而是发现异常染色体。包括Y染色体的丢失，包括很多的异常。这些比一些肿瘤基因的表达，或者突变，其实对于愈后的意义更大。所以说，我们对于EB病毒相关噬血细胞综合征来说，非常高度关注这个染色体结果。

   再一个来说，为什么后来的病情爆发的如此迅速和凶猛？这就是我前面提到的，你们前面不要以为孩子现在情况很好。所以，暂时没事，或者不用考虑移植。噬血细胞综合征就是这个样子，当噬血每次爆发的时候，不是它的每次爆发的程度和上次一样或者差不多，不是的！它的爆发可以以非常迅猛的、无法控制的情况去爆发。所以，这就是这么多噬血病人，在我手上，至少死了几百个人。我很多的经验都是来自于临床的实践。

   很多噬血细胞综合征的病人在早期的治疗效果都很好，一般情况也很好。但是，病情的复发是以迅雷不及掩耳之势的爆发，即使医生积极治疗，也没有控制的机会。甚至进了仓，想去强行移植挽救病人的生命，可能也没有这个机会。就像我刚才说的那个湖南19岁的病人，没有机会啦！

   所以，广大的噬血细胞综合征的病友，一定要了解这个情况，这个疾病和别的病，真的不一样。它的下一次复发和存活时间是无法去预测的。它可能迅猛的爆发导致生命的迅速陨落，根本没有机会让医生去抢救，或者也抢救不过来！所以，这就是EB病毒相关噬血细胞综合征不同于其他疾病的特点。包括胃癌、肺癌，这些疾病的复发，总有几个月拖着。但是噬血不是这样的，有可能就是一两个星期，人就没了。所以，这里面就给大家说一件事情，你们要认真的听取医生的意见和建议。当医生它会预判病情发展，但是你说是百分之一百，那也不是，但是应该来说是比较有证据，或者绝大部分能指明疾病可能方向。所以，当医生预判这个孩子愈后不好的情况下，其实需要做移植就一定要去做移植了。因为病人下一次复发可能不是能想象的情况，再治疗把人救回来再移植，可能没有机会再做移植了。可能抢救不过来了，病情再也不能稳定了。

   所以说噬血细胞综合征的复发，可以这么凶猛。也可能还能救的过来，也可能就像这个孩子，救不过来了。所以，EB病毒相关噬血的爆发的原因，凶猛程度，不是取决于EB病毒拷贝数高等情况，不是这样的。取决于爆发以后，这个炎症风暴因子的程度，是不是可控的。我相信在座的很多病友，特别病人已经去世的家属，都知道复发是极具进展的。这就是噬血不同于其他疾病的特点。

   再谈谈慢活EB，它和EB病毒相关噬血细胞综合征是什么关系？首先呢，给大家说下病理的诊断，病理实际上是不能诊断慢活EB，或者EB病毒相关噬血的。无论是慢性活动性EB病毒感染，还是EB病毒相关噬血，都是临床诊断。这件事大家一定要搞清楚了，都是临床医生给的诊断。那么，病理科能干什么呢？病理科的诊断大概是这样的，EB病毒阳性的淋巴瘤；EB病毒阳性的增殖性疾病；或者更早期的叫传染性单核细胞增多症，有B细胞增殖这么一个情况。所以说，EB病毒阳性增殖性疾病在我看来，是不等同于慢活EB的。

   实际上，做过移植的病人知道，移植之后有个EB病毒淋巴细胞增殖性疾病，这个疾病根本就不是慢活EB。所以说，你们一定要把病理诊断和临床诊断，区分开来。病理诊断实际上不能诊断慢活EB，只能描述EB病毒是一个什么感染状态，或者EB病毒相关淋巴增殖性疾病。所以，在病理活检当中的EB病毒阳性相关淋巴细胞增殖性疾病，即可以是慢活EB，也可以是相关噬血。这是一个概念问题。

   接着我再解释下什么是慢活，什么是EB病毒相关噬血。慢活EB按照目前的国际诊断标准，首先它有EB病毒的明确证据，主要是DNA的证据，或者EBER的证据；第二个有临床症状，有发热、体重减轻、盗汗、肝脾肿大、器官功能受损；第三个是病史要超过三个月；这些就满足的慢活EB的诊断指标，就可以确诊了。那EB病毒相关噬血的诊断标准，就很简单，第一、这个病人符合噬血的八条满足五条的诊断标准；第二、EB病毒有明确阳性的证据；就可以诊断EB病毒相关噬血了。

   慢活EB和EB病毒相关噬血是相互交接的，这个病人有慢活EB的病史，大概五个月后，或两年后，突然到噬血阶段了，所以这个病人就叫有慢活EB病史的EB病毒相关噬血细胞综合征的病人。

慢活EB病例二.png

   接着，一个比较复杂的情况来了。这个病人呢，首先没有慢活EB病史，发病就是EB病毒相关噬血发病的。而他是不是慢活EB呢？从目前慢活EB的概念来说，假如病人的病史足够长，超过了三个月，他应该符合慢活EB的一个诊断标准。所以，这种病人可以从EB病毒相关噬血转变成一个慢活EB，可以这么去理解。但是在临床上呢，我常常不这么去看待这个事，原因是什么呢？原因是如果这个病人是EB病毒相关噬血起病的，他就可能两个转归：一个儿童的，有部分患儿不治疗也可能好。但是在慢活EB是不可能看到这种情况的，慢活EB是目前认为不做异基因造血干细胞移植难以治愈的疾病。而我们EB病毒阳性的噬血，可能半年、一年以后，就治疗好了。就像我说的小孩一样的，噬血可以好的，慢活EB是不可能好的。

   第二个，还有一部分EB病毒相关噬血，如果病情得不到控制，这种病人让观察等待，只有死路一条。这种病人需要尽早去做移植。而普通慢活EB不需要这么积极，可能他活个三年、四年，还是这个样子。但也可能五年、六年、七年，病情进展了，就不行了。那就需要做移植了，至少近期是不需要那么积极的，马上去做移植的。但是EB病毒相关噬血即使病情控制了三、四个月，只要病情在不断的发作，这种病人不做移植，是很难活过更长的时间，可能下次复发就死亡了。所以，对于这种先诊断EB病毒相关噬血的病人，我不喜欢诊断慢活EB，因为病史的过程和普通的慢活EB是不一样的。如果这个时候安一个慢活EB的帽子，会给大家很多误解。特别是不懂的大夫，他以为这个慢活EB不急啊，不用做移植，慢慢等吧。实际上不是的，这种EB病毒相关噬血，要不自己好了，要不然会复发导致死亡的，所以和慢活EB是不一样的。

   我们一般的诊断是把有慢活EB病史的，可以进展到EB病毒相关噬血细胞综合征，这种病人很危险，要尽快做移植。还有一种，有慢活有牵扯带EB病毒相关噬血，这个时候我就不喜欢给病人安个帽子，又成了慢活EB。因为他和真正的普通慢活EB，最终的转归和治疗方式，差距还是很大的。所以呢，这是我个人的一个观点。看看大家对这个问题有什么问题，可以给我提的？

   噬血细胞综合征之家病友会主持人：

   王主任，是这样的。她补充了下：前期检查的染色体是正常的，就是不知道为什么复发后就不正常了？前期也做了骨髓穿刺，都没有发现问题，前期治疗会不会影响后期医生判断和检查结果？

   王昭教授：

   好的，如果有这个补充，我就知道她家为什么刚到我们医生团队来，治疗上也没有那么积极（涉及移植的意思）。因为从她早期的数据来看，并不是一个高危的病人。为什么有些病人会进展、会不好呢？实际上，慢性活动性EB病毒感染和EB病毒相关噬血细胞综合征在我们看来，它是走在肿瘤路上的疾病。实际上肿瘤有个特点，我们肿瘤学治疗有一次打击，二次打击，三次打击。

王昭教授病例分析.png

   就是说，一般情况下，如果某人发生了某种基因的突变，这个病人就变得不好了，慢活EB了。再继续突变，可能就非常糟糕了。所以说，我们在慢活EB的病史，你早期不治疗，他也能好好的。到了4--5年以后，病人不做移植，必死无疑了。其实原因就是慢活EB的过程当中，他不断的累及各种打击，今天一号染色体丢了，第二天二号染色体又丢了，第三天三号染色体又丢了。这个时候，病人的临床恶性程度就非常的糟糕了。但是，一般这种染色体的改变呢，是一个缓慢的过程。但是少数病人的疾病，会变得非常快速的一个过程。可能一两个就有一个染色体的改变，就有一些丢失，疾病的恶性程度就显著的加深了，就打你个措手不及。

   所以这个病人，同一个病人，我不认为是第一次做错了，我认为做错了的概率不高，很可能是打击之类，病人叠加了损伤的改变，出现了一些不好的克隆的改变，就导致疾病的进展。在临床来说，是可见到的。其实这么快的改变，并不多，但是仍然有。所以这点就解释了，为什么医生早期觉得这个病人还好，后期复发以后就不好了，积极要去做移植。因为染色体出现了一个改变，基因出现了改变，导致了愈后的不好。

   所以，这也是给病友大家说，你们来了以后，会让你们几个月以后，还做骨穿，还要做检查的原因。因为病情在变化，危险程度也在更变。就像一个人一样的，你今天不得病，不代表你三个月以后不得病，对不对。你今天这个染色体和基因是这个结果，不代表三个月以后就有新的改变，新的风险出现。所以，这就是我们为什么做更多的检查。而不像有些病人认为，我这个检查做过正常的，为什么还要做。骨穿、染色体做过，为什么还要我做。其实这个病例就告诉我们了，有些伤害会随后出现的。这也是说明一些慢活EB病人的疾病在进展，遗传学的损伤在叠加，危险程度在增加，从早期不太危险，进展到晚期的致病性。

   好吧，我不知道我能不能解释清楚，因为我知道大家病友都没有医学背景，我尽量用老百姓的话，或者我觉得大家能接受的语言给大家解释。尽量让大家能够接受，希望大家能听懂。当然，我也不能保证大家都能听懂。

   噬血细胞综合征之家病友会主持人：

   好的，大家应该能听懂。非常感谢王昭教授的解惑！