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此表述发布于 噬血细胞综合征之家 病友论坛，未经本人授权，严禁转载！
说明：笔者非专业医生，对此疾病的认识是以我们 噬血细胞病综合征之家 病友论坛的大部分患者、家属的经历，为基础而作出的表述，笔者初心中想将平台几年来一些信息加以整理共享，给困难中的家属一点最基础的疾病信息指导，如有表述不到位，或知识已陈旧的，可以告诉平台及时更新，同时任何诊断治疗、检查结果的评估请以临床医生为准。谢谢您的支持。——赵继清（闹钟驾到）
第一章
很抱歉，你遇到了噬血细胞综合征！
编者说：你是否曾经无数次哭泣，无数次在问，不曾想过多幸运，但起码不曾想过会和罕见病有交集，当某一天的发烧光临，像平常一样观察，退烧，然后抗感染治疗，不曾想反复的、有规则没规则的高烧，医生解释不清的发烧，然后各种检查、甚至告之立马进ICU,你崩溃无助的守候，最后各种检查，签各种通知书，类似中500万大奖的概率，你被“噬血细胞病综合征”砸中了，只是那不是幸福，那是……开始了从地狱爬回地平线即是幸福的征途,……
顾名思义，罕见病是指那些发病率极低的疾病。罕见疾病又称“孤儿病”，在中国没有明确的定义。根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。例如，美国将罕见病定义为每年患病人数少于20万人（或发病人口比例小于1/1500）的疾病；日本规定，罕见病为患病人数少于5万（或发病人口比例为1/2500）的疾病，中国台湾则以万分之一以下的发病率作为罕见病的标准。
噬血细胞综合征分为原发性(家族性或遗传性)和继发性(反应性或获得性)。原发性嗜血细胞综合征发病率估计为1.2/100万，性别分布无差异，继发性噬血综合性发病率尚无确切流行病学资料，但普遍估计高于原发性嗜血综合征。（由于笔者没有此块调研，所以此资料来源于网络）
第一节 什么噬血细胞病综合征
一、概念
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（ hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），又称噬血细胞综合征，是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化，伴随吞噬血细胞现象的一类综合征。依据病因又分为原发性HLH（primary HLH, pHLH）和继发性HLH（secondary HLH, sHLH）两种类型。pHLH为常染色体或X连锁隐性遗传，伴有相关基因异常；sHLH可继发于各种病毒（如EBV）、细菌、寄生虫所引起的感染、风湿免疫性疾病、代谢性疾病及肿瘤等。
二、常见临床表现
1、发热：最常见，间断或持续发热，体温常＞38.5℃， 热型不定，可呈波动性或迁延性，也可自行消退。
2、 肝、脾、淋巴结肿大： 往往显著并呈进行性发展，脾肿大更有临床意义，部分患者伴有黄疸。
3、皮疹： 多样，可为全身斑丘疹、红斑、水肿、麻疹样皮疹、脂膜炎等。
4、中枢神经系统受累：有临床表现为抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、颅神经损伤及智力障碍等。
5、贫血、出血： 出血包括皮肤黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中枢等内脏出血。贫血则由出血以及细胞因子抑制骨髓造血所致。
6、呼吸系统： 可表现为咳嗽、气促、呼吸困难，听诊可闻及湿啰音，严重时可出现浆膜腔积液。
三、常规配套检查
1、血常规：可有一系至三系减低，以血小板减少和贫血最多见。
2、骨髓象：早期噬血细胞并不常见，与临床表现的严重程度不相平行，仅表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，晚期噬血现象阳性率高。骨髓内未发现噬血细胞不能排除HLH，应密切结合临床。
3、 肝功能： 可表现有低白蛋白血症，血清转氨酶不同程 度升高或胆红素升高，与肝脏受累程度一致。
4、凝血功能： 在疾病活动期，常有凝血功能异常，低纤维蛋白原血症，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长。
5、脂类代谢： 病程早期即可出现高甘油三酯血症，此外可有低密度脂蛋白增高和高密度脂蛋白减低。
6、细胞因子浓度：动态监测细胞因子水平可以判断疾病严重程度及活动情况。可溶性CD25（sCD25）即可溶性IL-2 受体α链明显升高是诊断HLH的重要标准之一，考虑到各实验室间的误差也可将sCD25＞均数±2SD视为有诊断意义。其他细胞因子如IFN-γ、IL-10或IL-6等也可明显升高。
7、铁蛋白： 多数患者铁蛋白明显升高。
8、细胞毒功能学检查：包括 NK 细胞功能、CD107a、穿孔素、颗粒酶、Munc13-4 等，持续性 NK 细胞功能明显下降， 和（或）流式细胞学检查 NK/CTL 细胞表面上述蛋白表达水平下降，应注意 FHLH 的可能性。
9、腹部B超：可明确肝、脾、腹腔淋巴结肿大情况。
10、胸部CT： 肺部受累的患儿可表现为间质性肺炎，重者也可有斑片状或大片影等肺实质受累改变及胸腔积液等表 现。
11、头部MRI：中枢神经系统各个部位均可受累，早期多表现为脑沟回增深、增宽等软脑膜受累征象，主要为淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，此外还可见脑室扩张等各种脑萎缩样改变；也可有脑白质脱髓鞘及坏死等表现。
12、脑脊液（CSF）检查：如病人病情允许，HLH患儿均应进行脑脊液检查，如合并中枢受累，CSF中细胞数或蛋白升高，细胞以淋巴细胞升高为主，可有单核细胞，少部分患儿可见噬血细胞。脑脊液异常改变是HLH预后不良的重要因素。
13、病原学检查：用于鉴别感染因素导致的HLH，包括EBV、 CMV、HSV、HHV-6、HHV-8、腺病毒和微小病毒B19等抗体及DNA的检测，以及支原体、结核、布氏杆菌、黑热病等相关检测。（在病友群里发现儿童大部分为EB病毒感染性噬血细胞综合征)
14、HLH相关性基因检查：已发现约20余种基因缺陷与原发性HLH的发病密切相关，可通过基因测序的方法予以精确测定，具体基因包括PRF1， UNC13D，STX11，STXBP2，RAB27A，LYST，SH2D1A，BIRC4，ITK，AP3B1，MAGT1，CD27等。基因检查发现有突变，应该结合NK活性、CD107a表达等功能试验 结合综合判断。
15、其他：外肾脏受累可有血尿、蛋白尿，重者可有氮质血症；脑实质受累时脑电图检测可有异常改变，所以肾早期损伤标志物、尿常规、心电图等都可能在常规检查里。
第二节 噬血细胞病综合征的诊断标准
（一）目前诊断仍然依据国际组织细胞学会2004年制定的诊断标准：
1、发热
2、脾肿大
3、血细胞减少(累及外周血两系或三系)，血红蛋白小于90g/l，血小板<1*10^9/l且非骨髓造血功能减低所致。
4、 高三酸甘油血症(≥3.0mmol/L)或/和低纤维蛋白血症(≤1.5g/L)
5、在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞。
6、NK细胞活性减低或缺乏
7、血清铁蛋白升高，铁蛋白≥500mg/L
8、可溶性CD25水平≥2400U/ml
满足以上中5条标准或分子生物学诊断确定相关基因即可确诊。（其实上述的的诊断标准外，由于一部分患儿是传染性单核细胞增多征之类引发的HLH,或者如群里所述的重症传单或者一过性噬血，这一类她是符合医学的诊断标准，但在临床上又不需要化疗，通过简单抗病毒治疗法或者激素治疗即退烧，血常规基本恢复正常，脾肿大也在恢复。据群里统计很多患儿在发病前有双眼眼睑肿、牙龈红肿、疲倦之类，也就是传单症状，但是符合诊断就是，只是属于轻症）
知识链接：
1、传染性单核细胞增多症：主要就是由于EB病毒感染导致的急性病，临床表现主要是发热，咽峡炎和淋巴结的肿大，常常可以合并肝脾肿大，以及外周淋巴细胞和异型淋巴细胞的升高。本病的预后一般比较良好，但是少数病人可能会出现噬血细胞综合征等严重并发症。患者来外科就诊时，多是因为腹部不舒服或者是触摸到肿大的淋巴结而来。诊断明确以后，一般采取对症治疗传染性单核细胞增多症通常抗生素对本病治疗无效，仅在咽部、扁桃体继发细菌感染时加用，要特别注意儿童的抗生素的选择。据说用了青霉素很容易全身发皮疹。群里有部分患者最开始发烧可能以急性咽炎为治疗，抗生素就被作为常规消炎。
2、脓毒血症：很多患者家 属在出院时会发现在病历上也写有浓毒症这样的诊断结果。脓毒血症也叫败血症，是由于身体某部位的严重感染导致的全身性炎症反应；严重时可导致器官功能障碍或者循环衰竭。具体表现为高热，寒颤或体温过低，心跳加快，呼吸快并有些呼吸困难；严重者会导致休克，出现意识模糊、头晕、乏力、尿少、紫绀、血小板计数减低等。脓毒血症会导致心肺功能的损害，动脉血压明显下降，各系统的功能也出现紊乱，导致各种并发症的发生。该病的病死率非常高，需要多个科室协调合作治疗；严重的患者大多数需要在ICU进行治疗，同时花费也非常高。（脓毒血症在前期和HLH有一些相似之处，所以检查不完善有时临床医生会从此块着手治疗)
这是从网络搜索资料中得出，同时群里有患儿家长在与临床医生沟通中也有这样的临床反馈。 至于临床上是为什么，笔者从药理上解释不清，因为群里内部使用，还请大家甄别了解，如在生活中碰到也可请教专业医生，进一步完善我们表述。
（二）引起噬血细胞综合征的原因
1、感染相关 HLH：
以病毒感染最常见，主要见于疱疹病毒中的 EBV 感染，其他病毒如 巨细胞病毒、其它疱疹病毒、流感病毒等，其他病原，如结核杆菌、布氏杆菌、支原体、杜氏利什曼原虫等均可导致HLH 发生。感染相关HLH 主要靠病原学诊断以鉴别。（ 儿童EB病毒感染，大部分为B细胞、T细胞、NK细胞全系感染，所以在儿童HLH中，不能以全系感染来鉴定是否严重。这是 噬血细胞综合征之家 病友论坛儿童患病患者检查统计出的民间数据，不为官方调查数据）
2、继发于风湿免疫性疾病的HLH：
最常见于全身型幼年特发性关节炎，也常见于其他风湿免疫性疾病， 该类疾病与其他HLH 的主要区别是有风湿免疫性疾病的相关表现，如发热伴皮疹、关节炎、自身抗体滴度升高等。
3、肿瘤相关HLH：
多继发于血液系统恶性肿瘤，在儿童常见继发于淋巴瘤（尤其是间变性大细胞淋巴瘤或 NK/T 细胞淋巴瘤）、白血病（多见于 T 细胞型）。朗格罕细胞组织细胞增生症患儿也可并发 HLH。病理诊断是鉴别的关键。（此为 噬血细胞综合征之家 病友论坛统计出的数据，大部分成人引发的噬血细胞综合征数据为准，不为官方或全国统计。）
噬血细胞综合征之家 病友论坛里也有不明原因噬血细胞综合征，有一些不名原因，大部分医院会努力寻找原因，因为对原因不明的噬血病人的判定，其实医生也非常的谨慎。是完善肿瘤的排查，一些特殊感染因素的排查、风湿病以后，你才能说是原因不明的噬血细胞综合征。当然还有一种存在，可能所谓原因不明，还是有原因，只是没有找到而已。如果专业医生诊断为不明原因，按专业医生做好复查即可，也勿太过了焦虑而影响日常生活。
四、常规治疗
（一）早期治疗
噬血细胞综合征病情凶险，进展迅速（个人感觉网络上搜索出来的凶险不足于形容此病的凶险，群里家属有亲身体会，那是与死神抢速度。噬血暴发期时分秒必争，血项哗哗哗的掉，这也是为什么经历过的家属会在群里指导新病友时，说有机会尽快北上找专业的。由此此病凶险，尤其血项掉得厉害，可能存在颅内出血各种情况，不抓紧时间治疗，或者转院机会有时都难有。并且从群里家属反馈，很多噬血爆发期时，前一天活蹦乱跳，后面发烧几天就有进ICU的经历，签署病然通知书经历，尤其侧面可见此病凶险程度。)
噬血细胞综合征是一类综合征，治疗应相对个体化，并非所有患者均严格按照HLH-1994方案完成全部疗程，对一些较轻的HLH患者（包括pHLH）单用激素可能控制病情。治疗过程中应密切观察病情变化，有条件的单位，可以监测细胞因子谱，随时评估，根据临床表现、细胞因子谱变化情况等评估结果及时调整治疗方案。对于难治复发病人在治疗过程中仍需不断查找原发病。
根据引起噬血细胞综合征的不同原发病给予相应治疗， 如果在诊断中确诊是家族遗传性复发或是难治型的儿童噬血细胞综合征，可能需要实施异基因造血干细胞移植，从而及时的挽救患儿的生命，为患儿恢复健康提供保障。但是目前群里一些涉及基因或者难治型有给予干细胞移植治疗，也有部分患儿尝试免疫疗法法，此病一患一治疗方法，对于哪种治疗，以临床专业医生评估为准。
目前以国际组织细胞协会的HLH-1994方案为基础，目前常规化疗法为8周治疗，然后评估。8周治疗是大部分，有一部分患者应答良好，也有三次、四次化疗法停疗评估的。但基本不再维持治疗。
维持治疗与EB病毒转阴：
维持治疗（9～40周）：从临床专家了解到维持治疗的目的是为了需要移植的病人，等待造血干细胞移植才进行维持治疗。由于此病为罕见病，地方临床经验相对还是比较缺乏，所以需要维持治疗的病友最好北上找专家评估。
以我们病友群为例，有些地方化疗8周，EB病毒全血为阳性的，地方会考虑复发，病毒阳性的关系继续维持化疗法。但北上评估后一般会顺利停药，因为大部分儿童患者EB病毒血浆阴性，全血阳性，且数值不是特别高的会，专科医生会给予患儿自行康复、定期复查监测。同时从群里的观察大部分患儿如其它相关检查数据正常，或者正常数据可接受范围内波动，那么常规会在半年至一年半左右，EB病毒全血结果才会转阴，全血转阴时间相对久一些，根据每位患儿免疫力恢复情况不同而不同，所以定期复查，找专业医生评估显得更为重要。
以上数据与经验都是我根据噬血细胞综合征之家病友群及病友论坛得出的数据，仅为参考，每位患儿情况不同，身体基础不同，所以具体以医生医嘱为准。
（未完待续）
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发表于 2022-11-10 11:05
