作者 吴凤岐 童风健行
确诊为全身型幼年特发性关节炎(sJIA)的患儿，在患病就医的过程中多数都经历坎坷，确诊后的治疗也多有曲折。儿科医患交流并不是发生在医生与患者之间，而主要是医生与患儿的爸爸妈妈甚至爷爷奶奶之间的交流，由于对疾病认知度的差异，这种医患之间的交流往往不顺畅。对于sJIA这样的重大慢性疾病，争取早期诊断、尽快决定治疗对策并规范诊疗过程，良好的医患沟通是必要的前提。知识无界，沟通无障，尝试将医学知识与研究现状介绍给患儿家长，今天发表此文，期望能够帮助到患儿家长们认识本病。
编者按
幼年特发性关节炎(juvenileidiopathic arthritis，JIA)是发病年龄在16岁以下，关节炎持续6周以上，除外其他原因，以慢性关节滑膜炎为主要特征伴有许多关节外器官损害的全身性疾病，是儿童时期常见的重大慢性疾病。
JIA是一个异质性疾病，按照起病方式不同，2001年国际抗风湿联盟将JIA分为七个亚型，包括：全身型JIA、少关节型JIA、多关节型JIA（RF阴性）、多关节型JIA（RF阳性）、银屑病型JIA、与附着点炎性反应相关型JIA、未分类型JIA等。全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)是JIA的一个特殊亚型。sJIA一直是儿童风湿界关注的热点。对sJIA的最初认识追溯到1897年，英国的儿科医生Still先生首先报道了19例幼年关节炎并将其分为3种类型，其中一种类型即sJIA，后来被命名为Still’病，所以sJIA也叫Still’病。随着对sJIA研究的不断深入，人们发现sJIA的临床本质不同于JIA的其他亚型，其诊治对策亦不相同。近年儿科风湿病学界认为sJIA可能是一种自身炎症综合征(autoinflammatory syndrome)而非自身免疫性疾病(autoimmunediseases)。
一、什么是自身炎症综合征
人体的免疫系统分为固有免疫和适应性免疫。固有免疫又称天然免疫或非特异性免疫，是机体在种系发育进化过程中形成的天然免疫防御功能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线，是出生后己经具备的非特异防御功能。适应性免疫又称获得性免疫或特异性免疫，是人体经过后天感染或人工预防接种而使机体获得的抵抗感染的能力，一般是在微生物等抗原刺激后形成的，并能与这一抗原发生特异性反应。
1999年Kastner首次报道固有免疫通路的异常可能导致一组特别的疾病，既自身炎症综合征的发生，这是一组以突发炎症为主要临床特征的遗传性疾病，多有明确与固有免疫系统相关的致病基因，具有明确的家族史。经典的自身炎症综合征包括cryopyrin相关周期热综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征(TRAPS)、化脓性无菌性关节炎伴脓皮病性坏死和痤疮(PAPAS)、周期性肉芽肿关节炎(PGA)、高IgD周期性发热综合征(HIDS)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、新生儿多系统炎性疾病(NOMID)、穆一韦综合征(MWS)等。FMF、HIDS、CRMO是常染色体隐性遗传，TRAPS、CAPS、PAPAS、PGA是常染色体显性遗传。以往自身炎症综合征仅适用于上述单基因缺陷病，目前自身炎症综合征已经扩展到多基因疾病，如贝赫切特病、Crohn病、Ⅱ型糖尿病和sJIA等。
经典的自身炎症综合征多不与主要组织相容性复合体(MHC)相关，不易检测到高滴度的自身抗体或抗原特异性T细胞，其发病是因为参与固有免疫系统的基因突变，导致促炎因子信号通路异常活化，细胞因子增多或细胞因子信号通路活动性增强。
自身炎症综合征的临床表现以炎症的周期性复发为特征，且不与感染或恶性疾病相关，有反复或长期发热，多数以高热为主，常影响到皮肤、关节、胃肠道、浆膜等多系统损伤，缺乏感染或自身免疫异常表现，其发病过程中以单核细胞、巨噬细胞、有核白细胞、自然杀伤细胞占优势，引起器官炎性反应，淀粉样变性是这类疾病常见并发症。经典自身炎症综合征患者的皮疹、关节炎表现具有多样性，眼睛受损可以表现为结膜炎、眶周疼痛、白内障、视网膜血管炎、视乳头水肿等。疾病发作周期可以周计或是月计，但是否周期性发作并不是决定是否为自身炎症性疾病的唯一标准，如PAPAS这个疾病并没有明显的周期性，也归属为自身炎症性疾病。
二、sJIA的临床表现特点
sJIA与其他亚型的JIA比较，其临床特征异大于同。在北美和欧洲，sJIA发病率占全部JIA的10％～20％，而JIA病死病例中2／3为sJIA，JIA中女：男为3：2，sJIA中女：男为l：1，sJIA发病年龄跨度为从新生儿到青春期任何年龄段，0～5岁为发病高峰。
JIA其他亚型以关节炎为突出表现，而sJIA表现为明显的关节外异常，如典型每日弛张高热，持续至少2周，发热伴随暂时淡红色皮疹，热退后皮疹亦消失，广泛的淋巴结病、肝脾大、多浆膜炎等。sJIA关节炎可以与起病同步出现，也可以发生在疾病过程中，早期关节炎表现常不明显，关节炎常伴随发热出现，随热退关节炎表现减轻或消失，常见进展为对称性多关节炎。sJIA关节炎亦有别于其他亚型JIA关节炎，50％的sJIA双侧髋关节受累，常见多关节炎受累，足中段关节强直，颈椎关节强直，早期关节破坏影像学变化显示33％的患儿出现关节侵蚀关节间隙狭窄，8％出现髋关节半脱位。起病2年内病情进展可出现关节强直。sJlA眼睛受损较少见，部分患者可以出现虹膜睫状体炎。
sJIA的很多临床特征和自身炎症综合征表现相似，如发热、多系统参与及反复多周期的临床过程。sJIA的疾病周期具有个体化，病程可以周期性病情活动和缓解期交替出现，亦可持续进展而缺乏缓解期。有研究显示，近40％的sJIA患者呈现单周期过程，不到10％呈多周期过程，50％患者病程呈持续型。sJIA后期临床过程差异很大，多数多周期和持续型sJIA患者中，起病数月或数年其全身症状将消退而关节炎仍进展。约50％左右患儿可以完全康复，另50％患儿表现为持续多关节损伤。sJIA实验室检测表现为白细胞数目升高，以中性粒细胞最明显；血小板数目增多；小细胞低色素性贫血；红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)明显升高；储铁蛋白升高。
三、sJIA基因遗传学
至今sJIA的发病机制不完全清楚，一般认为与吞噬细胞异常活化密切相关，具备一定遗传背景的个体，受到某种病原微生物感染的刺激，使吞噬细胞(包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)异常活化，活化的吞噬细胞分泌大量的促炎性细胞因子，主要为IL-1、IL-6、IL-18、S100蛋白家族等，炎性细胞因子作用于靶器官，引起全身性炎性反应。
sJIA发病多为散发的，与多基因异常有关，至今并未发现明确的致病基因，亦缺乏明显的家族遗传性。全基因组筛选证实大部分JIA少关节型患者的遗传易感性来源于人类MHC，而sJIA缺乏与MHC相关基因的关联性，但在sJIA人群中可能存在与侵蚀性关节炎相关的HLA-DR4。sJIA遗传效应主要限定在细胞因子或趋化因子多态性，表现在编码IL-6、巨噬细胞抑制因子(MIF)、IL-10及IL-1超家族的基因多态性和启动子多态性。已经证实IL-6基因启动子区的单核苷酸多态性(SNP)(-174)与sJIA相关，并且IL-6基因多态性本身可导致sJIA患者IL-6水平的升高。MIF辅助激活T淋巴细胞，发挥促炎作用，sJIA患者MIF基因5’端(-173)多态性和患者血浆和关节液中高水平MIF强相关，并可致使病情长期恶化。sJIA外周血IL-10水平下调，通过检测IL-10基因的4个SNP位点，发现sJIA患者IL-10基因编码区上游一1082A发生率明显上升，该SNP与sJIA血浆低IL-10相关。另外IL-10—1082A每增加一个拷贝sJIA的危险度增加1．3倍。IL-1、IL-6、IL-10和M1F基因多态性与SJIA的关联表明sJIA是一种固有免疫疾病。与适应性免疫的有限作用相一致，sJIA患者很少有抗核抗体(ANA)阳性或类风湿因子(RF)阳性。
四、sJIA的固有免疫异常
与JIA其他亚型相比，适应性免疫在sJIA中的作用相当局限，而固有免疫细胞的数量与功能可能更占优势。与自身炎症综合征一样，sJIA的主要致病细胞是吞噬细胞(如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)而非淋巴细胞。在活化的sJIA中，这些吞噬细胞分泌前炎症蛋白S100，主要包括S100A8、S100A9和S100A12，其中S100A8与S100A9形成复合体，作为内源性Toll样受体(TLR)激动剂TLR4信号通路，从而导致炎性反应，$100蛋白和sJIA疾病活动性密切相关。sJIA的很多特征均可以由固有促炎因子，如IL一1、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TN-α)的作用来解释，临床和基因研究证实了3个重要的促炎细胞因子：IL-1、IL-6和IL一18和sJIA相关联，而TNF-α的作用相对有限。
已证实IL-1在sJIA发病机制中起重要作用。IL-1是一种具有多效作用的蛋白质，可上调其本身和IL-6的转录。IL一1作用于骨髓，刺激粒细胞生成，最终引起外周血中性粒细胞升高。大脑中IL一1通过受体激活下丘脑的体温调节导致发热，IL-1也可激活内皮细胞引起皮疹。卵泡抑素相关蛋白1是一种关节基质细胞炎症产物，并且可能是sJIA活动的标志物，IL-1除了驱动全身炎症，还可通过诱导卵泡抑素相关蛋白1刺激软骨和骨的破坏。sJIA患者IL-1的水平显著高于健康对照组，阿那白滞素(anakinra)是一种可溶性IL-1受体拮抗剂。对多数sJIA患者，IL-1受体拮抗剂治疗取得了快速良好的效果，也有报道阿那白滞素治疗sJIA的有效应答约为50％；另50％应答持续时间短暂，患者的全身特征趋于好转，但关节炎症仍有进展，急性期蛋白水平仍居高不下，说明sJIA患者体内IL-1活性的增加可能牵涉到其他细胞类型、不同的细胞因子通路等。
有研究显示，阿那白滞素可使患者发热和皮疹减退，避免90％患者发展为持续性关节炎，而治疗剂量不足可能导致对阿那白滞素无应答，对难治性关节炎患者IL-l拮抗剂治疗的有效率下降，说明IL-1参与了sJIA的发病过程，可能是驱动了疾病始发环节。除IL-1外，IL-6也参与sJIA的发病机制。与JIA其他亚型相比，sJIA患者血清及关节液IL-6的水平显著升高。血清IL-6的升高与sJIA患者的临床活动和系统特征相关，如周期发热、血小板增多、小细胞贫血、生长迟缓、关节破坏和骨质疏松等。IL-6水平的波动与发热热型的尖峰相一致，IL-6也可刺激肝细胞诱导急性反应蛋白的产生。Tocilizumab(IL-6拮抗剂)可改善sJIA患者的临床症状，支持IL-6在sJIA炎症损伤中的作用。IL-18是IL-1超家族成员，活动性sJIA和巨噬细胞活化综合征(MAS)患者血清IL-18显著升高，IL-18通过巨噬细胞诱导H-铁蛋白的产生和分泌，sJIA血清IL-18水平与铁蛋白强相关。
五、巨噬细胞活化综合征（MAS）
sJIA的一个重要特征是与巨噬细胞活化综合征（Macrophage activation syndrome MAS）相关联。MAS是sJIA的常见并发症，反复发作的sJIA约10％合并MAS；通过骨髓象检查，活动期sJIA中50％可确诊为MAS。
MAS以持续发热、血细胞减少、肝脏功能异常、凝血功能障碍和中枢神经系统功能异常为特征，具有潜在致死性。可见高分化巨噬细胞的过度激活和大量促炎细胞因子释放。最近在具有MAS临床特征的sJIA患者中发现了中间表型，即亚临床或隐性MAS。因此，推测MAS可能代表了sJIA表达谱的一种极端表型。
至今，MAS的发病机制还不完全清楚。早期MAS的特征之一是骨髓CD163+吞噬巨噬细胞非控制性、持续性扩增现象，而在无明显MAS临床表现的活动期sJIA中，30％～50％亦可见到此类细胞。另外，MAS患者的异质性与血清铁蛋白水平相关，而且在高铁蛋白患者中巨噬细胞信号强化。因此CD163+巨噬细胞的扩增可能提示MAS的早期阶段。在多数sJIA新发患者骨髓中观察到CDl63+巨噬细胞扩增现象，MAS的血吞噬性巨噬细胞也表达CD163+，这为解释sJIA和MAS强相关提供了一个依据。CD163+是一种识别珠结合蛋白-血红蛋白(HP-Hb)复合体的清道夫受体，主要表达在具有清道夫功能的吞噬性巨噬细胞。CD163+通过增加HP-Hb复合体的吸收量，上调血色素加氧酶(HO)活性。HO可将Hb血红素亚单位降解为胆绿素，随后胆绿素被转化为胆红素、CO和游离铁。游离铁或储存在细胞内相关的铁蛋白中，或被转运至骨髓红细胞前体。在sJIA新分离的外周血单个核细胞(PBMC)中，高活性HO水平可能是sJIA与其他发热性疾病的不同之处。MAS中血吞噬细胞是CD163+巨噬细胞，而噬血综合征的一个重要诊断特征就是高铁蛋白贫血。以上通路在MAS的发病机制中起重要作用。
穿孔素是一种调节淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞凋亡的蛋白质，细胞毒细胞利用穿孑L素蛋白诱导靶细胞(如肿瘤细胞或被病毒感染细胞等)凋亡。穿孔素表达降低可能导致淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞持久、稳定的促炎活化及诱导MAS的促炎细胞因子的产生。MAS的临床特征和嗜血淋巴组织细胞增多征(HLH)相似。穿孔素突变是HLH的基本病因，在HLH，T细胞和巨噬细胞过度增殖常与编码穿孔素基因(如MUNCl3-4)突变导致的NK细胞和细胞毒性T细胞功能的下降相关。MUNCl3-4基因编码的蛋白参与了穿孔素包含颗粒到质膜的传递及融合。虽然MUNCl3-4突变诱导了HLH患者细胞毒细胞产生了足够的穿孔素，但传递穿孔素到细胞表面的能力下降，导致穿孔素对靶细胞的细胞毒活性非常的低下。因此推测穿孔素可能参与了MAS的发病机制。
综上所述，sJIA的临床特征和发病机制不同于JIA的其他亚型，和自身炎症综合征具有相同的特点，已有许多证据提示sJIA是一种自身炎症性疾病，吞噬细胞的异常活化导致促炎因子(如IL-1，IL-6，IL一18)和促炎S100蛋白的释放，进而导致sJIA多系统炎症。对sJIA发病机制的认识推进了治疗方法的进步，IL-1受体拮抗剂、IL-6拮抗剂的问世改变了一些sJIA患儿的病情和预后。但与经典的自身炎症性疾病比较，sJIA仍存在许多未解之谜，如散发性发病、未发现家族遗传性、未发现确切的致病基因，大量细胞因子之间的作用顺序及关联性仍不明确，sJIA患儿对于生物治疗的应答效果非常不一致等，对于sJIA的新认识才刚刚开始，任重道远!
吴凤岐
2019年8月18日
发表于 2019-8-19 15:23
楼主
